《Nedd4類E3泛素連線酶在腫瘤發生髮展中的作用機制的研究》是依託廈門大學，由王洪睿擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Nedd4類E3泛素連線酶在腫瘤發生髮展中的作用機制的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：王洪睿
- 依託單位：廈門大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
泛素化調控的蛋白質降解的失調會導致包括癌症在內的許多重大疾病。目前已知Nedd4類E3泛素連線酶的異常與多種癌症的發生有著密切的關係，然而其分子機制還很不清楚。在前期工作中，我們鑑定出一個Nedd4-1新的結合蛋白，並通過蛋白水平影響、體內體外的結合以及泛素化的研究證明該蛋白是一個Nedd4-1新的底物蛋白分子。由於該蛋白分子是一個癌基因分子，提示我們Nedd4-1可能具有抑制腫瘤發生的作用。通過基因敲低Nedd4-1，我們的確在細胞水平上驗證了Nedd4-1對癌細胞成團的抑制作用。在此基礎上，我們將深入探討Nedd4-1抑制腫瘤發生的用機理，並在小鼠模型和臨床樣本中進一步驗證我們的結果，同時考察Nedd4類E3泛素連線酶其它家族成員對於腫瘤發生髮展的影響及其分子機制，為闡明這些E3泛素連線酶調控腫瘤發生髮展的作用機制並以其作為靶點進行癌症的早期診斷和治療提供重要的理論基礎和實驗依據。
結題摘要
E3 泛素連線酶特異性調控的蛋白質分子的泛素化及降解在許多生理和病理過程中起著非常重要的作用，其中Nedd4 類家族E3 泛素連線酶水平和活性的異常與人類多種癌症的發生髮展密切相關。我們通過質譜分析的方法發現E3泛素連線酶Nedd4-1能夠與Ras蛋白相互作用，並且對其進行泛素化降解。通過基因敲低的手段抑制Nedd4-1的表達能夠顯著上調細胞中Ras蛋白的水平，並且導致細胞的轉化和在裸鼠中的腫瘤形成，揭示了Nedd4-1的抑癌因子的作用。同時，Ras信號可以誘導Nedd4-1的表達，形成一個Nedd4-1與Ras信號之間負反饋的調節機制，對維持細胞的Ras信號的穩態起著重要的作用。有趣的是， Ras的活性突變或EGF信號的持續性激活會阻止Nedd4-1對Ras蛋白的泛素化修飾，從而導致Ras信號的過度激活和Nedd4-1表達的上調。而在癌細胞中，Ras過度激活所引起的Nedd4-1表達的上調會促進Nedd4-1對抑癌因子PTEN的降解，從而將Nedd4-1轉變成一個原癌蛋白。因此，我們的研究闡明了E3泛素連線酶Nedd4-1在癌症發生髮展中的雙重作用，即在正常細胞中通過調控Ras蛋白的水平抑制癌症的發生，而在Ras突變的腫瘤細胞中被Ras信號脅迫降解PTEN促進腫瘤的發展。我們的結果不僅揭示了Nedd4-1與Ras信號以及PTEN之間的相互調節關係，也提出了Ras突變之所以能夠成為癌症發生的最為重要的起因之一的根本原因。
