CHIP在腫瘤細胞異常能量代謝及腫瘤發生髮展中的作用

《CHIP在腫瘤細胞異常能量代謝及腫瘤發生髮展中的作用》是依託清華大學，由常智傑擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：CHIP在腫瘤細胞異常能量代謝及腫瘤發生髮展中的作用
• 依託單位：清華大學
• 項目負責人：常智傑
• 項目類別：面上項目

項目摘要

CHIP/Stub1是一種分子伴侶蛋白相結合的E3泛素連線酶，在蛋白降解及腫瘤發生中發揮著作用。糖酵解是腫瘤細胞獲取能量的主要方式之一。本項目初步結果顯示CHIP在結直腸癌組織中表達降低，過表達CHIP抑制結直腸癌細胞的增殖以及遷移。結合蛋白質組學方法，我們發現CHIP能夠調控糖酵解過程中關鍵酶PKM2的蛋白水平。鑒於PKM2在腫瘤能量代謝中的關鍵作用，本項目通過構建結直腸癌的細胞模型、CHIP敲除小鼠的動物模型和結直腸癌病理標本，從腫瘤細胞能量代謝角度，研究CHIP對結直腸癌發生髮展的影響，深入探討CHIP通過泛素化調控PKM2穩定性的分子機制，揭示PKM2受泛素化調控影響腫瘤細胞糖酵解的作用。本研究對腫瘤發生及腫瘤細胞異常代謝提供依據，並揭示CHIP影響腫瘤細胞代謝的分子調控機制。

結題摘要

對於腫瘤細胞，即使在有氧的存在下，其細胞的能量供應仍然優先利用糖酵解途徑——這種現象被稱為“Warburg效應”。因此，腫瘤細胞中糖酵解酶的活性和表達水平直接決定其生長與死亡的狀態。CHIP是一種U-box家族E3泛素連線酶，同時也是一種分子伴侶結合蛋白，在蛋白降解和蛋白摺疊中發揮重要的作用。我們的研究顯示，在人類卵巢癌細胞中CHIP可以通過抑制有氧糖酵解途徑 來抑制腫瘤的發生髮展。在病理條件下，相對正常或者良性組織，CHIP蛋白的表達水平在卵巢癌組織中明顯下調。在體外和體內實驗中，我們檢測到過量表達或者敲低CHIP的表達可以顯著地抑制或促進卵巢癌細胞SKOV3的增殖和成瘤能力。利用SiLAD蛋白質組學方法分析，我們發現了CHIP作用的下游目標蛋白——糖酵解過程中的關鍵調節因子丙酮酸激酶M2(PKM2)。CHIP介導了PKM2蛋白的泛素化，促進其降解，進而負調控了 PKM2 相關的能量代謝過程，從而抑制卵巢癌細胞增殖和腫瘤發生髮展的進程。 我們的進一步研究顯示，CHIP可以抑制結直腸癌細胞 SW480和 DLD1的生長，同 時檢測到其抑制結直腸癌細胞中 NF-κB 信號通路的活性，其通過一個重要的蛋白激酶TAK1。進一步發現了CHIP可以通過介導 TAK1蛋白酶體途徑的降解來負調控 NF-κB信號通路，從而抑制了結直腸癌細胞的生長。