《FoxM1-ATX/LPAR-Hippo正反饋環路促進胰腺癌發生髮展的作用機理》是依託同濟大學，由謝達成擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：FoxM1-ATX/LPAR-Hippo正反饋環路促進胰腺癌發生髮展的作用機理
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：謝達成
- 依託單位：同濟大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
研究證實ATX/LPAR信號軸及Hippo 信號通路在胰腺癌發生髮展中起重要作用。課題組前期研究發現FoxM1在胰腺癌高表達，上調FoxM1可促進ATX、LPAR的表達及LPA的產生。而LPA是Hippo信號通路最重要的上游調控因子之一，Hippo效應分子YAP又可促進FoxM1表達。由此提出假說：FoxM1通過轉錄調節ATX/LPAR信號軸，促進LPA產生，進而抑制Hippo信號通路，促進YAP入核和轉錄活性，上調FoxM1表達，形成FoxM1-ATX/LPAR-Hippo正反饋環路。本研究擬構建ATX和LPAR啟動子區各種缺失突變體，採用Chip、EMSA等探討FoxM1是否直接結合ATX和LPAR啟動子區發揮轉錄調控作用，以LPA處理胰腺癌細胞系後觀察Hippo信號通路的活化狀態以及FoxM1表達水平的變化，闡明該正反饋環路促進胰腺癌的作用機理，以期為胰腺癌的預防及診治提供新思路。
結題摘要
在多種類型的人惡性腫瘤中，autotaxin（ATX）和Forkhead Box M1（FOXM1）均被公認為癌基因。但是，人們對ATX在胰腺導管腺癌（PDAC）中的表達和生物學功能及其與FOXM1的相關性了解甚少。本研究旨在研究它們在胰腺癌發展中的相關性和生物學效應。通過雙螢光素酶報告基因和染色質免疫沉澱試驗，我們發現ATX是FOXM1的下游轉錄靶基因，進一步的細胞功能實驗表明FOXM1對PDAC細胞增殖和遷移能力的積極影響是由ATX介導的。此外，分子生物學實驗表明，ATX通過抑制Hippo信號通路而增強了FOXM1的表達，這表明ATX和FOXM1形成了一個正反饋迴路，以促進胰腺癌的發展。使用免疫組織化學（IHC）方法，發現胰腺癌腫瘤組織中ATX和FOXM1的表達與相鄰正常組織相比被上調，並且升高的ATX和FOXM1的表達彼此正相關。總之，本課題研究確定了ATX和FOXM1之間的正反饋迴路，該迴路可促進胰腺癌細胞增殖和遷移。同時也表明抑制ATX和FOXM1可能胰腺癌的有前途的治療策略。
