《促炎分子cPLA2a調控乳腺癌轉移的作用及機制研究》是依託天津醫科大學，由郭華擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：促炎分子cPLA2a調控乳腺癌轉移的作用及機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：郭華
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
侵襲和轉移是惡性腫瘤的基本特徵，也是根治惡性腫瘤的最大障礙。研究表明，腫瘤相關性炎症在腫瘤侵襲和轉移中具有重要的作用。免疫學研究顯示，磷脂水解酶cPLA2α是一個促炎信號分子。我們在前期研究中發現cPLA2α在乳腺癌組織中高表達，與淋巴結轉移和C-erbB-2表達陽性密切相關，抑制cPLA2α表達後能夠明顯抑制表皮生長因子誘導的乳腺癌細胞的趨化運動能力。因此我們推測促炎信號分子cPLA2α在腫瘤細胞的移行、侵襲和轉移中具有重要作用。為證實此假設本項目擬在前期基礎上，通過體外細胞學實驗、免疫缺陷小鼠模型及病人樣本進一步探討cPLA2α對調控癌細胞遷移和粘附的分子機制，以及在腫瘤轉移中的功能，探索其作為治療腫瘤轉移藥物靶點的潛在可能性。本研究預期結果將為控制上皮組織來源的惡性實體瘤細胞轉移提供理論依據，同時揭示炎症與腫瘤發生轉移可能共享cPLA2α信號分子。
結題摘要
本課題旨在闡述促炎分子cPLA2α在EGF誘導的乳腺癌細胞侵襲和轉移中的作用及相關分子機制。經過為期三年的研究，本項目按照原計畫順利完成，比較完整地回答了項目設立之初提出的科學問題，並在乳腺癌研究基礎上進一步拓展了cPLA2α在調控肝癌幹細胞不同亞型相互轉化中的作用。本項目主要取得了以下6個方面的成果（1）發現cPLA2α在癌組織中表達高於癌旁組織，其表達與乳腺癌C-erbB-2的表達陽性呈正相關，且與淋巴結轉移密切相關；（2）在體內外實驗證明，cPLA2α降表達，乳腺癌細胞的運動和侵襲能力受到明顯抑制，而cPLA2α對乳腺癌細胞運動的影響是通過調控上皮間充質轉化（EMT）實現的；（3）拓展研究發現cPLA2α在肝癌腫瘤組織中的表達高於癌旁組織，尤其在肝內微轉移灶、淋巴管癌栓及靠近腫瘤侵襲邊緣高表達差異明顯，cPLA2α高表達與病人的不良預後密切相關；（4）體外細胞學實驗證實，降表達cPLA2α通過抑制EMT而減弱肝癌細胞的運動和侵襲能力；（5）在無血清乾性培養基中富集肝癌幹細胞球的過程中，我們發現，cPLA2α高表達的幹細胞球呈鬆散葡萄串樣，高表達間充質細胞標誌物N-cadherin和Vimentin，為間充質表型幹細胞群；而 cPLA2α低表達的幹細胞球呈緻密實性球，高表達上皮細胞標誌物E-cadherin，為上皮表型幹細胞群。（6）cPLA2α降表達後，Akt（Ser473）、PKC、Erk1/2等分子磷酸化水平受到了明顯抑制，而PKC的可持續性激活對乾性的影響受到cPLA2α的調控，證實了cPLA2α對肝癌細胞乾性的影響是通過PI3K通路實現的。在本項目的支持下，發表4篇SCI收錄論文，累計影響因子16.132，另外發表一篇中文綜述。在乳腺癌和肝癌中的工作已經分別撰寫兩篇英文文章正在投稿過程中。我們在乳腺癌和肝癌中對cPLA2α的研究證實了cPLA2α是調控腫瘤轉移的一個關鍵信號分子，其有可能成為治療腫瘤轉移的一個新的藥物標靶。而cPLA2α在肝癌細胞乾性中的研究提示cPLA2α的不同表達水平可能調控了肝癌幹細胞的上皮表型和間充質表型的互相轉化，豐富了肝癌幹細胞異質性理論，為尋找腫瘤特異性生物標誌物和藥物靶點奠定了理論基礎。
