PRMT1介導的EMT與細胞衰老在乳腺癌轉移中的作用及機制研究

《PRMT1介導的EMT與細胞衰老在乳腺癌轉移中的作用及機制研究》是依託東北師範大學，由張瑜擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：PRMT1介導的EMT與細胞衰老在乳腺癌轉移中的作用及機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：張瑜
• 依託單位：東北師範大學

項目摘要

癌細胞必須逃逸衰老及死亡程式，並進行EMT轉化，才能獲得更強的侵襲和遷移能力。一些因子（如ZEB1）在促進EMT發生的同時抑制細胞衰老，對癌症轉移起到雙重促進作用。PRMT1是I類精氨酸甲基轉移酶，是哺乳動物中主要發揮功能的精氨酸甲基轉移酶。PRMT1在多種癌症類型中高表達，然而PRMT1在乳腺癌轉移中的作用及機制尚不明確。我們的前期工作發現PRMT1能夠誘導乳腺上皮細胞EMT發生；干涉PRMT1促進乳腺癌細胞衰老，並抑制鼠乳腺癌細胞肺轉移；且PRMT1和ZEB1（EMT與衰老的共同調控因子）表達正相關。本項目擬在以上工作基礎上，研究PRMT1通過誘導EMT發生並抑制細胞衰老，從而促進乳腺癌轉移的分子機制。探索PRMT1通過ZEB1調控EMT與細胞衰老的表觀遺傳機制。以期闡明乳腺癌轉移過程中精氨酸甲基化修飾對EMT與細胞衰老的雙重調控機制，為開發靶向PRMT1的乳腺癌轉移治療藥物奠定基礎。

結題摘要

近年來，乳腺癌在中國婦女中的發病率和致死率大大提高。乳腺癌大多數起源於乳腺上皮細胞，其致死率90%以上是源於原位瘤的轉移。目前的研究認為，乳腺癌的轉移需要變異的乳腺上皮細胞獲得遷移及侵襲的能力，穿透基底膜進入周圍組織，進一步進入淋巴或血液循環系統，最終擴散到遠端轉移位點。這一過程是通過上皮-間質轉換來實現的。 細胞衰老是指細胞進入一種不可逆的生長周期停滯狀態。細胞衰老是機體細胞防禦腫瘤發生的重要防線，喪失衰老的能力是細胞發生癌變的前提條件。誘導腫瘤細胞衰老的抗腫瘤策略已經在放化療治療和基因治療方面取得了進展。近來的研究表明，細胞衰老和EMT這兩個在癌症相關進程中作用截然相反的生物學事件具有十分密切的聯繫，這種聯繫主要體現在EMT與細胞衰老這兩種細胞命運中存在著共同的調控因子，這些調控因子可以在誘導EMT的同時抑制細胞衰老，對腫瘤的惡性發展起到雙重促進作用。因此尋找這兩個生物學事件中的關鍵調控因子能夠為腫瘤轉移的治療提供新的分子靶標。已有的研究表明PRMT1在多種癌症類型中高表達，包括乳腺癌、肺癌、結腸癌、膀胱癌和血癌。然而PRMT1在乳腺癌發生髮展和轉移過程中的作用及調控機制尚不明確。我們的研究表明，過表達PRMT1可以誘導乳腺癌細胞發生EMT。過表達PRMT1可以增強乳腺癌細胞的遷移和侵襲能力，干涉PRMT1不僅在細胞水平上減弱乳腺癌細胞的遷移和侵襲能力，還能抑制乳腺癌細胞在小鼠體內的肺轉移。此外，PRMT1的異常表達還可以使乳腺上皮細胞獲得幹細胞特性和增強單細胞克隆增殖的能力。隨後我們發現，干涉PRMT1使乳腺癌細胞周期進入G1四倍體生長停滯並發生衰老。在分子機制方面，PRMT1能夠通過H4R3me2as修飾轉錄激活ZEB1的表達，並且ZEB1的表達對PRMT1所介導的EMT及其相關功能是必需的。我們的研究探索了PRMT1通過ZEB1調控EMT與細胞衰老的表觀調控機制，以期闡明乳腺癌發生髮展過程中精氨酸甲基化修飾對EMT和細胞衰老的雙重調控機制，為開發靶向PRMT1的乳腺癌治療藥物奠定基礎。