《精氨酸甲基化酶PRMT7通過EMT過程促進乳腺癌轉移機制的研究》是依託東北師範大學，由黃百渠擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：精氨酸甲基化酶PRMT7通過EMT過程促進乳腺癌轉移機制的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：黃百渠
- 依託單位：東北師範大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
精氨酸甲基化酶(PRMTs)家族參與多種生理和病理過程。PRMT7是該家族II類成員，與胚胎幹細胞多潛能性的維持等功能有關；最近的研究表明PRMT7還可能參與乳腺癌的轉移。目前對PRMT7在癌症中的作用及其機制的研究非常少。我們的預實驗顯示，PRMT7的表達與乳腺癌細胞轉移成密切的正相關性，並參與了其上皮-間質細胞轉換(EMT)過程，在乳腺癌的轉移中發揮作用。本項目擬在前期工作的基礎上, 進一步確定PRMT7促進乳腺癌細胞的侵襲和轉移的作用及機制；探討PRMT7介導的表觀修飾是否能通過促進EMT來提高乳腺癌的轉移,以及在此過程中與EMT相關信號通路或關鍵因子(Snail、Twist和Slug等)之間的關係；闡明PRMT7通過EMT過程促進乳腺癌轉移的具體分子機制，為乳腺癌的診斷與治療提供新的思路和線索。本項目的完成將進一步充實表觀遺傳修飾在癌症轉移中的作用這一新興研領域的理論基礎。
結題摘要
在項目執行期間，我們按照任務計畫書所規定內容開展了以及工作並取得了如下的研究結果。 EMT過程在胚胎髮育、傷口癒合、炎症反應、組織重建、腫瘤轉移等過程中發揮重要作用。腫瘤細胞EMT發生導致浸潤能力增強，因此EMT也被認為是腫瘤細胞轉移的起始步驟之一。在分子水平上，E-cadherin表達缺失是EMT發生的最重要標誌事件。此外，很多轉錄因子，如Snail、Twist、ZEB1、ZEB2和FOXC2等均可以通過直接或間接的抑制E-cadherin啟動子的活性誘導EMT發生。近年來的研究表明，表觀遺傳修飾參與E-cadherin的轉錄調控；表觀遺傳調控的失調與腫瘤發生密切相關，該領域的研究有助於揭示腫瘤發生和轉移的新機制。 PRMT7屬於精氨酸甲基轉移酶家族的Ⅱ型成員，參與介導組蛋白或非組蛋白的對稱性二甲基化修飾。研究表明，PRMT7參與男性印記基因甲基化、核糖體RNA的組裝、DNA損傷修復和細胞分化等多項生理活動。但現在還沒有關於PRMT7參與腫瘤發生或轉移的報導。我們的免疫組化結果表明PRMT7在乳腺癌組織中高表達；同時Oncomine資料庫的分析也進一步證實了我們的結論。在細胞水平上，我們發現PRMT7在惡性乳腺癌細胞內高表達，而且過表達PRMT7可以誘導乳腺癌細胞發生EMT和體內轉移。在過表達PRMT7誘導乳腺癌細胞發生EMT過程中，E-cadherin等表皮markers表達下調；而N-cadherin等間質markers表達上調。進一步研究發現，PRMT7能夠抑制表皮marker E-cadherin啟動子的轉錄活性，轉錄因子YY1能夠與PRMT7和HDAC3直接結合，並招募二者到E-cadherin啟動子上發揮轉錄抑制作用；在此過程中，PRMT7介導的H4R3me2s修飾水平在E-cadherin啟動子上增加，同時伴隨著H3K4me3、 H3Ac 和H4Ac修飾水平的減少。相反，降低PRMT7表達後，E-cadherin水平有所恢復，這主要是因為E-cadherin啟動子上H4R3me2s修飾減少，而H3K4me3和 H4Ac 修飾增加。 我們的研究表明PRMT7是乳腺癌發生轉移的一個重要誘導因子，同時也揭示了乳腺癌細胞發生EMT和轉移的一種新的表觀遺傳調控機制。該研究成果為開發靶向PRMT7治療轉移性乳腺癌提供了重要基礎。
