《LKB1-AMPK激酶異常在乳腺癌發生及侵襲轉移中的作用機制研究》是依託西安交通大學，由劉培軍擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：LKB1-AMPK激酶異常在乳腺癌發生及侵襲轉移中的作用機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：劉培軍
- 依託單位：西安交通大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
能量代謝紊亂是腫瘤細胞區別於正常細胞的特徵性改變。LKB1-AMPK激酶是細胞能量代謝的關鍵感應及調節激酶，在維持上皮細胞極性中也起著重要作用。臨床資料證實LKB1基因在乳腺癌細胞常發生雜合性缺失，其表達與乳腺癌惡性度呈負相關，然而目前對LKB1-AMPK激酶通路在乳腺癌發生髮展中的細節機制尚不清楚。我們的前期研究結果顯示,LKB1下游激酶AMPK參與調控細胞紡錘體檢查點蛋白BUB1及上皮細胞標誌物E-Cadherin,從而與維持染色質穩定性及上皮細胞特性有關。因此，我們構想：LKB1-AMPK激酶異常可導致細胞染色質不穩定；同時引起細胞極性丟失及上皮間皮化並導致腫瘤侵襲轉移。我們擬以乳腺癌為研究對象，對LKB1-AMPK激酶異常在乳腺癌發生髮展中的作用進行研究。該項目的完成，將闡明LKB1-AMPK激酶異常在乳腺癌惡性進程中的全新作用機制，並為篩選抗腫瘤藥物的新靶點提供理論依據。
結題摘要
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，具有發病率高、起源複雜、組織結構多樣、受激素調節等特點，長期以來一直是最受關注的女性腫瘤之一。能量代謝紊亂是腫瘤細胞區別於正常細胞的重要特徵性改變。LKB1-AMPK激酶既是細胞能量代謝的關鍵感應及調節激酶，又是調控細胞極性的重要激酶。所以本項目以LKB1-AMPK激酶系統為研究對象，探討其於乳腺癌惡性進程的關係及具體調節機制。 本項目通過改變LKB1-AMPK激酶表達水平研究其對乳腺癌細胞極性、侵襲轉移能力、染色質穩定性、血管生成等方面的影響。利用免疫印跡、免疫螢光、免疫共沉澱、三維培養、TALEN技術等研究手段闡明LKB1-AMPK激酶發揮功能的分子機制；在移植瘤模型中闡明了AMPK激動劑二甲雙胍對乳腺癌血管生成的調節作用，為乳腺癌的綜合防治提供了新的方向。 本項目的研究結果證實LKB1表達與乳腺癌惡性程度成負相關，與ER/PR水平正相關。LKB1-AMPK激酶通路失活引起乳腺癌細胞發生EMT,同時極性紊亂及侵襲轉移增加。 LKB1-AMPK激酶通路中AMPKα1與細胞紡錘體檢查點蛋白BUB1相互結合，維持染色體穩定性。LKB1-AMPK激酶通路的下游極性蛋白CRB3可通過調節細胞極性、增值侵襲及幹細胞特性影響乳腺癌惡性進程。在腺癌4T1細胞移植瘤模型中證明AMPK激活劑二甲雙胍在乳腺癌腫瘤血管生成中的作用機制。 本項目的研究內容豐富了現有對LKB1-AMPK激酶系統的認識，補充了目前對於LKB1-AMPK激酶系統調節的信號網路的認識。本項目從細胞極性、染色質穩定和血管生成等方面，證實了LKB1-AMPK通路在乳腺癌惡性進程的重要調節作用，，為篩選抗腫瘤藥物的新靶點提供理論依據。
