《Pygo2在乳腺癌多藥耐藥中的作用及其上下游分子機制》是依託廈門大學，由李博安擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Pygo2在乳腺癌多藥耐藥中的作用及其上下游分子機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：李博安
- 依託單位：廈門大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
多藥耐藥是乳腺癌治療失敗與復發的主要原因，以往研究證明MDR1表達是引起多藥耐藥的主要原因，但引起其表達增高的因素仍所知甚少。我們前期研究發現，Pygo2在乳腺癌耐藥細胞系中表達明顯增高，並且能直接調控MDR1的表達；進一步研究證明，Pygo2結合於MDR1啟動子一個新的TCF位點，表明Pygo2在上游可能通過Wnt信號參與了耐藥信號轉導。我們還發現Pygo2在耐藥細胞株中可以與乙醯基轉移酶PCAF結合，表明Pygo2在下游可能通過表觀調控染色質促進耐藥基因表達。我們前期研究還顯示，Pygo2的失活能恢復耐藥細胞株的敏感性，提示Pygo2在腫瘤多藥耐藥的形成中發揮重要作用。此外，Pygo2還能增加乳腺癌細胞的幹細胞群，並且依賴於MDR1。本課題將在分子、細胞、基因修飾小鼠以及臨床標本水平系統研究Pygo2在乳腺癌多藥耐藥形成中的作用以及機制，探討Pygo2作為乳腺癌耐藥診斷治療靶點的可能。
結題摘要
多藥耐藥是乳腺癌治療失敗與復發的主要原因，以往研究證明MDR1表達是引起多藥耐藥的主要原因，但引起其表達增高的因素仍所知甚少，本研究鑑定出調節這一過程的關鍵分子。我們的研究發現，Wnt/β-catenin信號通路在化療耐藥細胞株中被激活，利用Wnt信號通路特異性PCR array篩選出Pygo2為在耐藥細胞中上調錶達最明顯的基因，並且能直接調控MDR1的表達；進一步研究證明，Pygo2結合於MDR1啟動子一個新的TCF位點，證明Pygo2在上游通過Wnt信號參與了耐藥信號轉導。我們研究還顯示，Pygo2的失活能恢復耐藥細胞株的敏感性，表明Pygo2在腫瘤多藥耐藥的形成中發揮重要作用。此外，Pygo2還能增加乳腺癌細胞的幹細胞群，並且依賴於MDR1。最後，為了研究Pygo2與臨床化療的乳腺癌患者的關聯，我們對配對經穿刺活檢確診或手術局部晚期乳腺癌後獲得的新輔助化療6個療程的64例患者的佇列腫瘤樣本（LABC; IIB期和III）進行了分析。發現化療後產生耐藥的病例中Pygo2與MDR1表達同步上升，關聯性顯著。本課題在分子、細胞、基因修飾小鼠以及臨床標本水平系統研究了Pygo2在乳腺癌多藥耐藥形成中的作用以及機制，提示Pygo2作為乳腺癌耐藥診斷治療靶點的可能性。
