HIF1在調控腫瘤細胞脂代謝中的作用及分子機制

《HIF1在調控腫瘤細胞脂代謝中的作用及分子機制》是依託中國科學技術大學，由張華鳳擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：HIF1在調控腫瘤細胞脂代謝中的作用及分子機制
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：張華鳳
• 依託單位：中國科學技術大學

中文摘要

我們的前期工作表明，作為低氧應激調控的master regulator，HIF1在調節腫瘤代謝、特別是在糖代謝中起著至關重要的作用。但我們尚不清楚腫瘤的低氧微環境及HIF1對腫瘤細胞脂代謝的調節作用。鑒於脂類代謝異常被認為是包括惡性腫瘤在內的諸多重大疾病的發病基礎，本項目將深入研究HIF1對腫瘤細胞脂代謝的調節作用及其分子機制。我們將利用腫瘤細胞、臨床標本以及小鼠腫瘤模型等，結合體內外實驗，重點研究HIF1在脂肪酸的氧化分解、合成代謝及儲存中的調節作用及其分子機制。我們還將通過體內外實驗來探討干預HIF1所調控的關鍵脂代謝酶對腫瘤發生髮展的影響。本研究最終的目的是鑑定腫瘤的低氧微環境及HIF1對腫瘤細胞中脂類代謝的調節作用, 解析其調控的具體機制，以期從調控脂代謝的角度為臨床靶向干預腫瘤提供新的思路和治療手段。

結題摘要

我們前期的工作表明，低氧微環境下活化的HIF1信號通路在調節腫瘤細胞的糖代謝中起著至關重要的作用，但其對腫瘤細胞脂代謝的調節作用卻知之甚少。本項目深入研究了低氧微環境以及其它微環境因素對脂代謝的調控，取得了系列重要進展。主要成果包括兩個方面： （1）在低氧微環境以及HIF1對腫瘤細胞脂代謝的調節作用及分子機制研究方面，我們發現HIF1抑制肝癌細胞內的脂肪酸分解代謝而促進細胞在低氧下的存活。進一步機制研究發現，HIF-1參與低氧對MCAD和LCAD的抑制作用調控，並以此抑制腫瘤細胞在低氧微環境下的脂肪酸氧化分解代謝。LCAD的缺失將導致細胞內不飽和脂肪酸的累積，引起對抑癌基因PTEN的抑制，從而在體內外均促進腫瘤的生長。利用人的臨床肝癌樣本研究發現，LCAD的表達同病人肝癌的發生髮展密切相關，LCAD表達越低的肝癌病人其生存情況越差。我們的這一研究不僅提供了低氧和HIF-1降低細胞內脂肪酸氧化分解代謝的相關分子機制，同時發現LCAD能夠在體內外影響腫瘤的生長、增殖，為臨床肝癌的治療提供了潛在的分子靶點。該成果發表於Cell Reports雜誌上 (Huang D,... Zhang H*.Cell Reports 2014, 8(6):1930-42)。（ 2）同時我們還發現肝癌細胞不同於正常肝細胞，能分解利用脂類中的酮體而促進肝癌細胞在營養缺失條件下的存活。更重要的是，我們發現酮體代謝酶OXCT1具有很好的臨床相關性，有望成為臨床肝癌治療的潛在靶點。該成果發表於Cell Research雜誌上 (Huang D,... Zhang H*. Cell Research 2016; 26(10): 1112-1130)。後續酮體代謝相關的研究工作仍在有效地進行中。 在本項目資助下，共發表SCI論文12篇，均標註了本基金的支持。總體而言，我們完成了各項預定的目標。申請人也獲得了基金委傑青項目等的資助。