HIF-1α調控胃癌腫瘤幹細胞向腫瘤血管內皮分化的機制研究

《HIF-1α調控胃癌腫瘤幹細胞向腫瘤血管內皮分化的機制研究》是依託廈門大學，由薛增福擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：HIF-1α調控胃癌腫瘤幹細胞向腫瘤血管內皮分化的機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：薛增福
• 依託單位：廈門大學

項目摘要

胃癌是我國高發腫瘤，即使分子靶向藥物聯合化療有效率也不到50%，腫瘤幹細胞可能是導致復發及耐藥的根源。我們前期研究發現胃癌腫瘤幹細胞具有向腺體及腫瘤血管內皮分化的多向分化潛能，表現為管狀成型能力增強、瘤體微血管密度增加及高表達內皮標誌物CD31等。而最新研究表明腫瘤幹細胞向腫瘤血管內皮分化可能是導致腫瘤血管分子靶向治療失敗的關鍵原因，但具體機制不清。本研究將在前期研究HIF-1α增強腫瘤幹細胞血管內皮分化的基礎上，研究HIF-1α影響胃癌腫瘤幹細胞血管內皮細胞分化的表型變化、內皮功能及HIF-1α下游調控分化機制；並通過RNA-sequence與甲基化晶片共篩選的方法篩選關鍵的效應分子及信號通路；最後再通過干預手段來驗證HIF-1α調控腫瘤幹細胞分化的分子機制，為腫瘤幹細胞的血管靶向治療奠定基礎。

結題摘要

胃癌是我國最常見的消化道惡性腫瘤之一，發病率高，但是早期診斷困難，以中晚期患者為主，目前進展期胃癌主要採取綜合治療，但是聯合化療有效率僅為40%左右，中晚期胃癌五年生存率在10-15%之間。雖然分子靶向治療取得的長足進步，被寄以厚望的分子靶向藥物療效在胃癌的治療中並不理想。治療腫瘤的熱點藥物—腫瘤血管靶向治療藥如貝伐單抗，研究發現其聯合化療療效也僅有46%。因此，研究臨床中腫瘤化療抵抗、多藥耐藥及腫瘤細胞逃避靶向治療的機制具有重要意義。我們跟其他實驗室的研究均表明在新輔助化療或者常規治療後，腫瘤幹細胞的數量不僅沒有減少反而得到富集，這可能是腫瘤幹細胞引起腫瘤復發的主要原因。進一步研究發現腫瘤幹細胞也對分子靶向藥物如酪氨酸激酶抑制劑等產生多藥耐藥。因此腫瘤的靶向治療更應該針對腫瘤幹細胞特有的生物學特性開發出更為特異性的分子靶向藥物。 在國家自然科學基金（No. 81201674）的支持下，我們通過高通量基因測序對比實驗研究表明， 腫瘤幹細胞血管分化細胞模型中AKT/mTOR信號通路表達上調，並發現在缺氧條件下HIF-1α高表達是促進腫瘤幹細胞向血管內皮分化的重要因素。進一步實驗研究發現，隨著低氧濃度的變化，AKT/mTOR信號通路活化程度不一致，並伴隨腫瘤血管分化機制的不同。同時我們研究發現AKT/mTOR與缺氧及其主要效應分子（HIF-1α）之間存在著反饋環路，除了調控可能的共同下游基因VEGF促進腫瘤血管生成外，還有重要的靶分子調整腫瘤幹細胞的分化及增殖過程。 綜上所述本研究主要的發現是胃癌腫瘤幹細胞向血管內皮細胞分化與缺氧誘導因子HIF-1α密切相關，並且HIF-1α與AKT/mTOR信號通路存在反饋調節，該環路除調控經典血管生成分子VEGF外，還有通過調控不同靶分子來維持腫瘤幹細胞分化及增殖的平衡。因此缺氧對AKT/mTOR-HIF1α反饋環路中是影響腫瘤幹細胞血管分化的關鍵分子及分子群，對血管靶向治療的新靶標及對腫瘤幹細胞的治療具有重要意義。