《Hepcidin在腦缺血再灌注損傷中對HIF-1α的調控及其機制的研究》是依託河北師範大學，由段相林擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Hepcidin在腦缺血再灌注損傷中對HIF-1α的調控及其機制的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：段相林
- 依託單位：河北師範大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
腦鐵異常增高在腦中風發病過程中對神經細胞損傷有著明顯的促進作用，低氧誘導因子HIF-1α是在低氧生理過程中起作用的核轉錄調控因子，它能夠激活下游的基因，具有神經保護的作用。研究表明，鐵調素(hepcidin)在腦缺血再灌注過程中明顯增高，並參與腦鐵增高的過程。已有的研究已經證實，鐵作為脯氨醯羥化酶的輔因子參與HIF-1α的調控，那么，hepcidin能否通過調節細胞鐵水平的變化進而影響HIF-1α表達，這一調控的分子機制如何，目前尚未闡明。本研究採用hepcidin基因敲除小鼠、神經元中條件性敲除FPN1小鼠，條件性敲除 HIF-1α小鼠，通過製備MCAO模型、不同細胞種類及混合培養的體外糖氧剝奪模型，研究hepcidin對HIF-1α的調控分子機制，揭示hepcidin和HIF-1α在缺血性腦中風模型中，對神經細胞損傷或保護作用，為疾病的治療提供理論基礎。
結題摘要
研究表明，鐵調素Hepcidin，作為鐵的關鍵調節因子，在缺血再灌注（ischemia-reperfusion, IR）過程中明顯增高，並參與腦鐵增高的過程。同時，在IR過程中，缺氧誘導因子HIF-1α（Hypoxia-induciblefactor1α）能夠誘導表達，具有一定的神經保護作用。鐵作為脯氨醯羥化酶（Prolyl hydroxylase，PHD 2）的輔因子還能夠參與HIF-1α活性調節。本項目在IR損傷的過程中，研究hepcidin對HIF-1α表達調控分子機制。我們在製備不同基因敲除小鼠大腦中動脈線栓阻斷法（Middle Cerebral Artery Occulation model，MCAO）模型和神經細胞的氧糖剝奪（Oxygen and Glucose Deprivation，OGD）模型的基礎上，研究發現：1、隨著再灌注時間的增加，梗塞損傷的區域不斷增加，在缺血半影區內Hepcidin表達上升，並特異性在星行膠質細胞中表達，而半影區內HIF-1α蛋白卻是不斷下降的；2、 hepcidin通過降低FPN 1的表達，進一步調節胞內鐵水平，增加PHD 2的活性，加劇了HIF-1α的降解，參與神經細胞的損傷；3、全身性敲除Hamp基因的小鼠 (Hamp-/- mice)，表現出了腦鐵沉積的現象，進行IR處理後，降低了腦內HIF-1α的表達及抗氧化能力，進而增加了細胞凋亡和腦梗損傷面積情況；4.星形膠質細胞中特異性敲低Hamp基因 (GFAP-shHamp)小鼠能夠增加HIF-1α的表達，抑制炎症反應和凋亡通路的激活，來改善IR的損傷。本項目的完成，提出並部分闡明了在IR過程中hepcidin對HIF-1α表達調控的分子機制，為今後缺血性腦中風治療提供了新的分子靶點，具有重要的理論和現實意義。
