腫瘤細胞中凋亡誘導因子表達下調導致EMT的機制

腫瘤細胞中凋亡誘導因子表達下調導致EMT的機制

《腫瘤細胞中凋亡誘導因子表達下調導致EMT的機制》是依託上海交通大學,由陳國強擔任項目負責人的重點項目。

基本介紹

  • 中文名:腫瘤細胞中凋亡誘導因子表達下調導致EMT的機制
  • 項目類別:重點項目
  • 項目負責人:陳國強
  • 依託單位:上海交通大學
項目摘要,結題摘要,

項目摘要

凋亡誘導因子(apoptosis-inducing factor,AIF)不僅參與了細胞凋亡,而且參與細胞代謝、活性氧(ROS)生成等事件,但是其在腫瘤發病學中的作用卻鮮有研究。最近,課題申請人發現低分化的結直腸癌組織低表達AIF,而低氧以低氧誘導因子-1alpha?(HIF-1a)依賴的方式明顯下調AIF的表達。尤其是,敲除AIF後,結直腸癌細胞發生上皮-間充質細胞轉化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)。本課題將以這些重要發現為基礎,深入探尋HIF-1抑制AIF表達,尤其是AIF表達減少誘導EMT發生的分子機制及其在低氧誘導EMT效應中的重要性,並通過小鼠模型和臨床樣本研究挖掘這些效應在腫瘤尤其是結直腸癌中的作用。這些研究工作不僅可能為研究EMT的分子機制提出新的觀點和揭示AIF的新功能,並可望為針對EMT這一過程的藥物靶點的發現提供新的線索。

結題摘要

凋亡誘導因子(apoptosis-inducing factor,AIF)不僅參與了細胞凋亡,而且參與細胞代謝、活性氧(ROS)生成等事件,但是其在腫瘤發病學中的作用卻鮮有研究。本項目擬從不同層面明確低氧下調AIF表達和AIF表達下調誘導EMT的分子機制,進而揭示AIF與腫瘤轉移的相關性。通過項目的實施,我們報導低氧通過低氧誘導因子1(HIF-1)抑制AIF及其分子機制,發現AIF下調誘導結直腸癌細胞發生上皮-間充質細胞轉化(epithelial-mesenchymal transition,EMT), 並初步揭示其分子機制,即AIF與腫瘤抑制蛋白PTEN直接相互作用,保護PTEN蛋白不被氧化,從而維持其脂質磷酸酶活性。相應地,細胞內AIF下調引起PTEN氧化失活,引起下游AKT/GSK-3Beta磷酸化水平增加而失活,從而引起其底物Beta-catenin入核,活化WNT信號通路。與此同時,我們也利用小鼠模型明確AIF下調在腫瘤轉移中的作用。此外,我們也掘核內PTEN相互作用組,發現PTEN能夠與剪接體結合併調控pre-mRNA剪接。這些研究工作已發表並標註該項目資助的代表性SCI論文8篇,培養7名博士研究生。相關發現不僅可能為研究EMT的分子機制提出新的觀點和揭示AIF的新功能,並可望為針對EMT這一過程的藥物靶點的發現提供新的線索,可望產生新的學術生長點。

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