分類
在2007年舉行的國際EMT會議和2008年冷泉港(Cold Spring Harbor)實驗室會議上,以EMT發生的特定
生物學環境為依據將其分為。
1型
與
胚胎植入、發育和器官形成相關的EMT稱為1型EMT。其主要生物學功能是通過
間充質細胞上皮化(MET)過程產生次級
上皮細胞,實現胚胎形成過程中的細胞類型多樣化。
2型
與
損傷修復、
組織再生和
器官纖維化相關的EMT被定義為2型EMT。其主要生物學作用是通過產生
纖維細胞以修復由創傷和炎症反應造成的
組織損傷。生理狀態下,當炎症反應緩解後該轉化過程即自行停止;然而在炎症反應持續活化的情況下,EMT過程也將持續存在,並最終造成器官纖維化。
3型
3型EMT是指與上皮細胞
惡性腫瘤相關的表型轉化。
原發性上皮組織腫瘤細胞通過3型EMT形成具有遷移能力的間充質細胞,隨血流轉移至不同部位,進而通過EMT過程形成
上皮細胞的腫瘤轉移灶。與1型和2型EMT所形成的完全喪失上皮細胞表型的
間充質細胞不同的是,3型EMT形成的轉移性腫瘤細胞在獲得間充質表型的同時保持一定的上皮細胞的特性。
信號轉導通路
1型
細胞表面蛋白(E-cadherin↓ N-cadherin↑)
2型
細胞骨架蛋白(成纖維特異性蛋白1,FSP1),
細胞表面蛋白(E-cadherin↓ OB-cadherin↑),細胞外基質蛋白(層連蛋白↓
纖連蛋白↑)
3型
在原發腫瘤的形成過程中,主要存在5條信號通路,包括
酪氨酸激酶受體徑路、整合素徑路、Wnts徑路、NF-kB徑路和TGF-b徑路(涉及smads/AKT/GSK3/Rho-
GTP酶等
信號分子)。
轉錄因子:Snail因子,特別是Snail1和Snail2的上調錶達可以作為3型EMT的共同
生物標誌物。
Twist在早期的胚胎形成、組織纖維化和腫瘤轉移過程中也存在上調錶達。在3型EMT形成的
轉移性惡性腫瘤細胞中,Twist具有獨立的抑制E鈣粘蛋白表達並上調
纖連蛋白和N鈣粘蛋白的作用。
MicroRNA(miR200s,miR205等)
研究進展
E-cadherin
細胞在上皮
間充質過程中上皮極性和
細胞連線缺失,經研究證實,E-cadherin可維持細胞間
緊密連線,阻止細胞活動侵襲及轉移擴散。相反地,培養的上皮細胞E-cadherin
轉基因小鼠模型或表達敲除證實了低E-cadherin表達可誘導EMT發生。Cadherin的表達可以在轉錄、翻譯、
翻譯後蛋白降解等多水平進行調節,在不同的人體腫瘤中,E-cadherin的功能缺失可由基因突變產生的蛋白異常、異常的轉錄後修飾(磷酸化或
糖基化)和增加的
蛋白水解所致。例如,
轉錄因子Snail-1,Snail-2,Zeb-1,Zeb-2,Twist的影響;
啟動子超甲基化所致轉錄水平沉默等。
zeb1
zeb1作為EMT最關鍵的轉換分子 ,其表達可以抑制mir-200b/a/429,而mir-200b/a/429也可以做為抑制因子抑制zeb1的表達。
microRNA
上皮間充質轉化中miRNA的複雜調節可以通過miR-200家族(miR-200a,miR-200b,miR-200c,miR-141及miR-429)的例子來闡明。
miR-200家族抑制
轉錄因子Zeb-1和Zeb-2(E-cadherin的轉錄因子)的表達,相反地,Zeb-1和Zeb-2抑制miR-200的表達。換言之,miR-200通過
反饋調節抑制EMT過程。也有研究證實,在人類
乳腺癌細胞系,miR-200上調促進轉移,提示在細胞轉移過程不同進程中,miR-200成員發揮的作用不同。並且,Notch配體Jagged2通過抑制轉錄因子GATA3的表達促進腫瘤轉移,GATA3也可抑制miR-200進而促進腫瘤轉移,故言之,miR-200與GATA3也屬於
反饋抑制調節。
miR-9也可直接影響E-cadherin的表達。部分miRNA可通過靶向EMT中的轉錄因子,例如Snail,Zeb等,或調節其中
信號通路影響腫瘤轉移。
舉例說明,
抑癌基因p53可誘導
miR-34a和
miR-192的表達,進而抑制Snail-1和Zeb-2的表達,阻止EMT進程。
miR-138可抑制ZEb-2進而抑制EMT。
miR-194抑制Bmi,而Twist-1誘導Bmi活化EMT。
miR-27直接阻斷
腫瘤抑制基因APC的表達,進而促進EMT。
最新展望
考慮到在
腫瘤遷移和侵襲過程重要性,EMT是腫瘤轉化瀑布中重要的一步。儘管對於EMT機制理解已經有了進展,我們還未研製出完善地EMT靶向腫瘤治療藥物。抑制
血管內皮生長因子受體(
EGFR)活性藥物(匹配
依賴性上調EGFR的腫瘤類型)已投入臨床套用,但其效果尚未完成
特異性評估,並且,此類藥物往往也會走向復發的最終結局。靶向針對EMT過程中不同的受體(包括血管內皮生長因子受體EGFR,胰島素樣生長因子1型受體IGF1R,PDGFR,FGFR等)
賴氨酸激酶活性的新型藥物,尚處於
I期臨床試驗或者
臨床前測試中。這類研究中的主要問題在於,缺乏治療過程中對於
腫瘤轉移的特異性無創傷標記。我們相信,對於EMT和腫瘤轉移的研究將會為
惡性腫瘤治療開闢新的視野。