《基於EMT的腎小管上皮-樹突狀細胞轉分化及其Runx1-PU.1調控研究》是依託上海交通大學，由周同擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：基於EMT的腎小管上皮-樹突狀細胞轉分化及其Runx1-PU.1調控研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：周同
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
近年上皮間充質轉化（EMT）尤其與乾性關係受關注。我們發現腎小管上皮細胞（RTEC）也可以樹突狀細胞（DC）轉化形式參與腎間質炎症調節，該轉分化機制及與EMT關係不明。繼而發現轉分化後DC樣細胞或經TGF-β刺激RTEC，均表達血系細胞分化轉錄因子Runx1及下游靶點PU.1。現知上皮細胞經歷EMT可獲得幹細胞樣分化潛能，且Runx1和PU.1分別參與調控早期胚胎造血幹細胞產生以及DC分化發育。推測上述DC樣轉分化，可能系RTEC隨炎症微環境改變經EMT獲乾性後另一分化形式，而Runx1和PU.1可能共同參與調控EMT中RTEC向DC轉化。為此本項目從EMT與乾性角度，擬通過觀察DC樣轉分化與EMT關係，EMT及其乾性對Runx1、PU.1表達影響，以及兩者在DC樣轉分化中調控作用。以期結合EMT探討DC樣轉分化的可能機制，為進一步闡釋腎小管間質損傷及纖維化機制以及臨床早期干預提供新策略。
結題摘要
本項目在前期研究基礎上，基於EMT並結合RUNX1等調控，從分子調控機制層面，進一步探討了腎小管上皮細胞DC樣轉分化以及與EMT兩者轉分化的相互關係。本項目首先繼續從DC-SIGN免疫調節作用及機制角度，結合急性腎損傷患者觀察，進一步驗證了DC-SIGN可通過串話調控TLR4信號通路中Myd88非依賴途徑，介導腎小管上皮細胞參與腎臟炎症損傷。繼而從炎症性疾病角度，進一步驗證該DC-SIGN/TLR4信號串話通路，亦與調控巨噬細胞參與動脈粥樣硬化斑塊形成密切相關。上述結果有助於進一步闡釋炎症狀態下DC-SIGN免疫調節作用機制，且提示抑制DC-SIGN與TLR4兩者相互作用，可成為腎臟等炎症性疾病新的防治策略。在上述基礎上，進一步從腎臟炎症機制角度，發現證實參與DC-SIGN表達調控的RUNX1，其不僅可通過與NF-κB p50相互作用並籍TLR4下游通路調控M1型巨噬細胞極化，亦可通過線粒體脂肪酸氧化途徑調抑M2型巨噬細胞極化，介導腎臟炎症反應及腎損傷。表明RUNX1作為炎症反應關鍵調控分子，其亦可成為腎臟等炎症性疾病新的干預靶點。隨後從腎小管上皮細胞DC樣轉分化與EMT關係角度，進一步證實RUNX1可協同PU.1調控DC-SIGN表達以及腎小管上皮細胞DC樣轉分化，同時證實RUNX1也參與調控腎小管上皮細胞EMT過程以及此過程中的DC樣轉分化。提示RUNX1上述雙向調控作用，可能與炎症微環境中不同炎性刺激下腎小管上皮細胞出現上述兩類轉分化，以及兩者轉分化間存在緊密聯繫或互相影響有關。進一步從EMT及其乾性角度，發現RUNX1調控作用與腎小管上皮細胞EMT中乾性形成密切關聯，且後者獲得乾性後可明顯促進RUNX1高表達。結合上述結果表明，腎小管上皮細胞發生DC樣轉分化，可能與其EMT過程中獲得乾性後出現另一分化形式有關，而RUNX1及其下游PU.1可能是上述轉分化的關鍵分子調控基礎。在此基礎上，繼續從RUNX1調控EMT作用機制角度，結合體內體外實驗，進一步證實RUNX1可籍PI3Kp110δ/Akt信號通路，調控EMT發生以及腎間質纖維化形成。表明RUNX1可能亦是參與腎纖維化形成的關鍵調控分子，且提示RUNX1-p110δ通路可成為腎纖維化防治的新靶標。上述結果有助於進一步闡述腎小管間質損傷及纖維化機制，並為臨床防治提供新的研究思路及干預策略，均有待進一步研究。
