《lincRNAs調控EMT在膀胱癌淋巴轉移中的作用及其機制》是依託中山大學，由林天歆擔任項目負責人的聯合基金項目。
基本介紹
- 中文名：lincRNAs調控EMT在膀胱癌淋巴轉移中的作用及其機制
- 項目類別：聯合基金項目
- 項目負責人：林天歆
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
上皮-間質轉化（EMT）在膀胱癌轉移過程中起著重要作用，且受表觀遺傳修飾調控。研究表明長鏈基因間非編碼RNA(lincRNA)可通過組蛋白修飾等機制改變腫瘤表觀遺傳狀態，我們從膀胱癌淋巴結轉移組織中鑑定了差異表達lincRNAs, 並證明linc-UBC1、UBC2、DBC1具有促進膀胱癌細胞EMT作用，進一步實驗證明上述lincRNAs與表觀遺傳修飾複合物相互作用。由此，我們提出lincRNA調控膀胱癌轉移的新機制，即：lincRNAs募集表觀遺傳修飾複合物PRC2、MLL1、DNMT3B等到下游基因啟動子區，通過組蛋白甲基化及DNA甲基化修飾，影響下游靶基因網路表達，從而促進膀胱癌進展及轉移。本項目擬證實lincRNAs介導表觀遺傳修飾複合物特異性定位促進膀胱癌轉移。本項目有望揭示表觀遺傳修飾調控EMT的新機制，為lincRNAs作為靶向治療的新靶點提供更充分的科學依據。
結題摘要
膀胱癌是我國泌尿男生殖系統最常見的惡性腫瘤，淋巴轉移是膀胱癌致死的最主要原因。上皮-間質轉化（EMT）使上皮來源的膀胱癌細胞獲得侵襲性，降解細胞外基質並導致遠處播散。長鏈非編碼RNA(lncRNA)在膀胱癌淋巴轉移過程中起重要作用。本項目結果提示，linc-UBC1，linc-UBC2(採納UCSC資料庫建議改名BLACAT2)和LNMAT1過表達與膀胱癌淋巴結轉移相關，並與患者不良預後呈正相關，提示lncRNAs可能作為預測預後的分子指標，篩查出高危患者進行更積極的治療。我們的體外模型和體內動物模型均支持lncRNAs在膀胱癌中的癌基因的作用。更重要的是，lncRNAs敲低導致的膀胱癌細胞上清液影響淋巴內皮細胞（HLECs）遷移的能力以及誘導淋巴管生成的能力減少在患者來源的原代培養膀胱癌中也得到了證實，說明linc-UBC1，BLACAT2和LNMAT1作用不僅適用體外實驗模型，在臨床患者中也有類似功能。在分子機制方面，我們證實linc-UBC1與PRC2相互作用，通過調控CCND2/ KLF4/HOX5A等下游基因表達促進膀胱癌轉移；BLACAT2通過募集WDR5上調下游靶蛋白SNAI2、MMP9等表達，誘導膀胱癌細胞發生EMT。同時，BLCAT2通過上調VEGF-C轉錄表達，促進膀胱癌淋巴轉移；LNMAT1通過與CCL2協同調控腫瘤相關巨噬細胞的募集，進而上調VEGF-C誘導HLECs遷移及瘤內瘤旁淋巴管的形成，促進膀胱癌淋巴轉移。項目開展至今，我們課題組已先後在JCI，CCR, Mol Therapy發表10餘篇文章，單篇影響因子＞10，累計影響因子＞50。已發表論文首次篩選鑑定了膀胱癌淋巴結轉移相關的lncRNAs，並對其在膀胱癌EMT等生物學功能進行了闡釋，本項目有利於闡明膀胱癌的發病機理，為開發分子靶向治療藥物提供可選擇的多靶點，對惡性腫瘤轉移的防治提供新的思路。
