《HIC1調控EphA2信號通路抑制食管鱗癌發生髮展的研究》是依託鄭州大學，由李沛擔任項目負責人的聯合基金項目。
基本介紹
- 中文名：HIC1調控EphA2信號通路抑制食管鱗癌發生髮展的研究
- 項目類別：聯合基金項目
- 項目負責人：李沛
- 依託單位：鄭州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
上皮-間質轉化（EMT）是腫瘤侵襲和轉移的重要環節。前期我們發現HIC1基因在食管癌組織中下調，其表達水平與EphA2通路、EMT及腫瘤轉移和進展密切相關，相關成果發表在《Oncotarget》上，但其確切機制不明。因此，提出工作假說：HIC1可能通過調控EphA2信號影響食管癌細胞EMT的過程而抑制腫瘤轉移。研究擬在食管癌中利用RNA干擾、基因過表達等系列分子生物學、細胞生物學技術，闡明HIC1在食管癌EMT網路中的作用及分子機制。在此基礎上建立食管癌耐藥細胞株，研究HIC1去甲基化和靶向沉默EphA2在細胞中的表達能否逆轉其EMT發生從而影響其對順鉑的敏感性，初步探討HIC1甲基化狀態的改變與食管癌順鉑耐藥細胞EMT的關係從而闡明HIC1和EphA2在食管癌細胞EMT發生及化療耐藥中的作用。
結題摘要
表觀遺傳調控在正常生理狀態和病理狀態下都起著非常重要的作用，其調控因子的異常會誘發各種疾病，包括癌症。食管鱗癌是危害我國人民民眾健康的主要惡性腫瘤之一，深入研究食管鱗癌發病機制，探索新的分子靶點和靶向治療技術對於食管鱗癌防治具有重要意義。本項目正是圍 繞這一醫學問題，從蛋白質泛素化修飾、HIC1基因甲基化改變等多個調控水平揭示了食管鱗癌的部分發病機制。侵襲和轉移是食管鱗癌(ESCC)患者死亡的主要原因，上皮間質轉化(EMT)與腫瘤轉移密切相關。我們的研究表明，與癌旁組織相比， IHC顯示HIC1在腫瘤組織中低表達，在食管癌旁組織中高表達。在食管癌細胞株中過表達HIC1，可以減小細胞的遷移能力和轉移能力。western blotting顯示，過表達HIC1可以下調EphA2的表達，同時誘導了MET。我們的結果表明了HIC1在食管鱗癌中是一個新的候選抑癌基因，其可能通過調節EphA2-SirT1-P53信號通路來發揮作用。泛素蛋白酶體系（USP）是蛋白質修飾中的一個中樞體制，因此去泛素化酶可以作為一個腫瘤治療的新目標。IHC顯示，去泛素化酶USP14 ，UCH37和 USP7 在ESCC組織中呈高表達，USP14 和UCH37的抑制劑b-AP15處理食管癌細胞株後，能明顯抑制腫瘤細胞的增殖，使細胞周期阻滯在G2/M期並且觸發線粒體凋亡，證實了在食管鱗癌中去泛素化酶抑制劑 b‑AP15 能通過c‑Myc‑Noxa介導 腫瘤細胞凋亡；而USP7抑制劑p5091使用後，體外和體內食管癌細胞生長均被抑制並通過激活轉錄因子4(ATF4)激活內質網應激，進而上調NOXA，啟動NOXA介導的細胞凋亡。這為去泛素化酶抑制劑在臨床ESCC治療的研究提供了證據。
