p66Shc在EMT過程中的功能研究

《p66Shc在EMT過程中的功能研究》是依託天津醫科大學，由馬振毅擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：p66Shc在EMT過程中的功能研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：馬振毅
• 依託單位：天津醫科大學

中文摘要

對於來源於表皮細胞腫瘤的轉移一直是腫瘤細胞生物學研究的熱點領域。由於信號銜接蛋白ShcA對細胞的增殖、分化和凋亡起重要的調控作用，近年來引起了廣泛的關注。它有三個異構體，p66Shc，p52Shc和p46Shc，越來越多的實驗證實p66Shc與腫瘤發生和轉移密切相關，但詳細的機理還不甚清楚。我們的工作表明p66Shc在正常表皮細胞中表達，但在轉移的乳腺癌細胞、小細胞肺癌細胞中不表達，將p66Shc導入肺癌細胞後通過小鼠尾靜脈注射入小鼠體內能夠有效抑制肺癌細胞的轉移；用小RNA干擾技術在正常表皮細胞中下調p66Shc的表達，表皮細胞表現出EMT特性。本課題將在此工作基礎上繼續p66Shc在EMT過程中的功能研究，期望找出p66Shc與EMT密切相關的信號途徑和指標性分子，進一步揭示在腫瘤細胞轉移過程中p66Shc參與的信號轉導途徑，為腫瘤轉移的臨床診斷和治療提供研究基礎。

結題摘要

臨床上，實體腫瘤轉移是造成臨床患者死亡的主要原因，而對於來源於表皮細胞腫瘤的轉移一直是腫瘤細胞生物學研究的熱點領域之一。信號銜接蛋白ShcA對細胞的增殖、分化和凋亡起重要的調控作用，近年來引起了廣泛的關注。它有三個異構體，p66Shc，p52Shc和p46Shc，越來越多的實驗證實p66Shc與腫瘤發生和轉移密切相關，臨床肺癌組織樣品中p66Shc的表達與腫瘤患者存活時間負相關，但詳細的機理還不甚清楚。我們已證實信號銜接蛋白p66Shc在正常表皮細胞中表達，但在轉移的乳腺癌細胞、小細胞肺癌細胞中不表達，p66Shc通過激活RhoA，抑制k-Ras活性介導失巢凋亡，在實驗動物水平抑制肺癌細胞轉移；在研究p66Shc調控epithelial-to-mesenchymal (EMT)過程中我們發現p66Shc與RhoGEF LARG相互作用調控細胞自噬途徑，並且肺癌臨床樣品中p66Shc表達缺失顯著影響患者存活，我們的工作還表明用小RNA干擾技術在正常表皮細胞中下調p66Shc的表達，表皮細胞表現出EMT特性，如增加的EMT markers ZEB1, Vimentin, phosphor-Smad 和降低的E-cadherin和β-catenin，同時細胞產生失巢凋亡抵抗，延緩細胞自噬的途徑，提示作為關鍵調控蛋白p66Shc介導細胞失巢凋亡和細胞自噬性死亡途徑。所以，通過探討基於p66Shc生物學效應而進行的抑制肺癌細胞轉移治療的可行性研究，增強了對於肺癌細胞發生髮展調控途徑的了解，豐富對肺癌轉移分子機制的認識，為腫瘤轉移的臨床診斷和治療提供研究基礎。