《Aiolos小分子抑制劑沙利度胺對肺癌轉移的影響》是依託天津醫科大學，由張真發擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Aiolos小分子抑制劑沙利度胺對肺癌轉移的影響
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張真發
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
肺癌是世界上發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，肺癌尤其是小細胞肺癌，缺少有效的靶向治療手段。相對於傳統化療藥物而言，小分子靶向藥物的臨床套用可以使患者獲得針對性更強的治療，由於其具有作用位點明確，副作用小的特點，對於患者意義更大。前期工作中發現血細胞特異性轉錄因子Aiolos（屬於鋅指蛋白Ikaros家族）在肺癌當中存在異位表達，其功能主要在於通過抑制P66shc蛋白的表達降低腫瘤細胞對失巢凋亡的敏感性，促進腫瘤細胞的遠端轉移。基於針對Ikaros與Aiolos蛋白的抑制能力，沙利度胺已經套用於多發性骨髓瘤的治療。我們的研究以肺癌中異位表達的Aiolos作為藥物作用靶點，嘗試使用沙利度胺特異性地抑制肺癌細胞由於Aiolos異位表達而增強的轉移能力，降低肺癌致死率。我們研究的重點在於使用小鼠小細胞肺癌自發腫瘤模型和PDX模型驗證沙利度胺的抗腫瘤特性，以獲得小細胞肺癌有效的靶向治療藥物。
結題摘要
肺癌是世界上發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，尤其是小細胞肺癌，缺少有效的靶向治療手段。相對於傳統化療藥物而言，小分子靶向藥物的臨床套用可以使患者獲得針對性更強的治療，由於其具有作用位點明確，副作用小的特點，對於患者意義更大。前期工作中發現血細胞特異性轉錄因子Aiolos（屬於鋅指蛋白Ikaros家族）在肺癌當中存在異位表達，其功能主要在於通過抑制P66shc蛋白的表達降低腫瘤細胞對失巢凋亡的敏感性，促進腫瘤細胞的遠端轉移。基於針對Ikaros與Aiolos蛋白的抑制能力，沙利度胺已經套用於多發性骨髓瘤的治療。我們的研究以肺癌中異位表達的Aiolos作為藥物作用靶點，嘗試使用沙利度胺特異性地抑制肺癌細胞由於Aiolos異位表達而增強的轉移能力，降低肺癌致死率。1.小鼠中敲除EZH2能夠提高血液中NK細胞的含量並能夠抑制腫瘤轉移：實驗發現，小鼠體內EZH2的表達越少，外周血中NK細胞所含的比率越高，而對T細胞的含量沒有影響。動物實驗證實EZH2敲除所引起的小鼠體內NK細胞數量的增多使其能夠抑制腫瘤的發生和發展。2. Aiolos與EZH2存在蛋白間相互作用：EZH2是一種組蛋白修飾酶，並不能結合特異的DNA序列，可作為修飾基團中的一分子被轉錄因子所招募而行使功能。在之前的研究中我們已經發現，腫瘤細胞中Aiolos通過下調Integrin、CLDN等細胞粘附相關蛋白而幫助其脫離原發組織，並能進一步抑制失巢凋亡途徑信號銜接蛋白p66Shc的表達而降低腫瘤細胞對失巢凋亡的敏感度。通過一系列實驗，結果發現，Aiolos中的第七號外顯子在介導Aiolos和EZH2的結合中起關鍵作用。之後的Duolink結果也顯示第七號外顯子的敲除使Aiolos喪失了與EZH2結合的能力。3. Aiolos小分子抑制劑沙利度胺能夠抑制腫瘤細胞體內轉移：已有研究發現沙利度胺（THD）及其衍生化合物可以特異性降解Ikaros家族蛋白Ikaros與Aiolos。我們通過一系列實驗表明沙利度胺可以通過降解Aiolos來消除其在腫瘤轉移中所發揮的作用。我們研究的重點在於使用小鼠小細胞肺癌自發腫瘤模型和PDX模型驗證沙利度胺的抗腫瘤特性，以獲得小細胞肺癌有效的靶向治療藥物。
