《信號銜接蛋白p66Shc抑制肺癌轉移機制的研究》是依託天津醫科大學，由馬振毅擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：信號銜接蛋白p66Shc抑制肺癌轉移機制的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：馬振毅
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
失巢凋亡抵抗和細胞自噬途徑的變異是肺癌細胞獲得轉移的兩個重要特性，其維持的分子機制不清楚。我們已證實信號銜接蛋白p66Shc通過激活RhoA，抑制k-Ras活性介導失巢凋亡，在實驗動物水平抑制肺癌細胞轉移；在研究p66Shc調控EMT過程中我們發現p66Shc與RhoGEF LARG相互作用調控細胞自噬途徑，並且肺癌臨床樣品中p66Shc表達缺失顯著影響患者存活，提示作為關鍵調控蛋白p66Shc介導細胞失巢凋亡和細胞自噬性死亡途徑。本課題期望在現有的實驗基礎上來闡明肺癌細胞在轉移過程中p66Shc協調失巢凋亡和細胞自噬性死亡新的調控和維持機制，依據實驗結果描繪p66Shc調控失巢凋亡和細胞自噬性死亡的信號途徑，並在臨床肺癌組織樣品中加以驗證，同時探討基於p66Shc生物學效應而進行的抑制肺癌細胞轉移治療的可行性。研究結果將有助於了解肺癌細胞發生髮展的調控途徑，豐富對肺癌轉移分子機制的認識。
結題摘要
失巢凋亡抵抗（anoikis resistance）和細胞自噬(macroautophagy or autophagy)途徑的變異是肺癌細胞獲得轉移的兩個重要特性，其維持的分子機制不清楚。在過去的四年里，我們證實了介導失巢凋亡的信號銜接蛋白p66Shc通過p115-RhoGEF 和GEF-H1激活RhoA，而且細胞自噬的流量增加；與此相反，在不表達的p66Shc肺癌細胞中，容易產生失巢凋亡抵抗，並通過激活ZEB1介導EMT，細胞自噬流量減緩；結合我們過去的實驗結果，我們認為作為抑制實體腫瘤轉移的關鍵調控蛋白，p66Shc介導細胞失巢凋亡和細胞自噬性死亡途徑；同時，在研究p66Shc的轉錄調控機制中，我們也發現來源於淋巴細胞的Aiolos等一系列轉錄因子促進肺癌細胞的轉移，而Aiolos可以特異性地抑制包括p66Shc在內的抑制轉移的基因的表達，增強了轉移能力，故抑制Aiolos調控的途徑成為一個潛在的藥物作用靶點，比如用反應停特異地促進Aiolos的降解，增加p66Shc介導細胞失巢凋亡，從而抑制轉移。此外，由於意識到細胞自噬對轉移的調控作用，我們在細胞水平研究了轉錄調控因子NUPR1（nuclear protein 1）對細胞自噬的影響，基於獲得的實驗數據，得到了基金委的另一項面上項目的資助，初步的實驗結果顯示：對於依賴細胞自噬存活的腫瘤細胞而言，在自噬溶酶體階段進行干預可能更不利於腫瘤細胞的存活，詳細的分子機制還在研究之中，期望研究結果將豐富對肺癌轉移分子機制的認識，為進一步了解腫瘤細胞發生髮展的自噬調控途徑提供幫助。
