《NSun2對血管衰老過程中衰老相關基因的多靶標調控作用》是依託北京大學，由王文恭擔任負責人的重大研究計畫。
基本介紹
- 中文名：NSun2對血管衰老過程中衰老相關基因的多靶標調控作用
- 項目負責人：王文恭
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：重大研究計畫
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
除帽子結構外，mRNA其它區域也存在甲基化現象，但其生物學意義不明。我室前期研究發現：（1）tRNA甲基轉移酶NSun2作為共同調控因子甲基化衰老相關基因p16、p66Shc、ICAM-1、及p27 mRNA並調控其表達； （2）NSun2也甲基化p53 mRNA並促進其表達；（3）氧化應激誘導HUVEC細胞NSun2、p16、p27、 p66Shc、ICAM-1、及p53的表達；沉默NSun2可拮抗氧化應激對上述基因的誘導; （4）高脂飲食誘導ApoE-/-小鼠動脈組織NSun2、p16、p27、ICAM1、p66Shc及p53表達。本課題將在此基礎上進一步探討NSun2催化p53 mRNA甲基化並調控其表達的機制，探討NSun2對衰老相關基因的調控在血管衰老過程中的意義，篩選並鑑定NSun2作用的新靶標。上述研究將從新角度解析血管衰老的分子機制，為干預血管衰老相關病理過程提供實驗依據。
結題摘要
相關基因表達紊亂是老年心血管疾病的基礎，探討這些基因的調控的機制對詮釋老年心血管疾病的發生髮展機理並從根本上防治這些疾病都具有十分重要的現實意義。甲基化是RNA的普遍修飾方式，但其在衰老、特別是血管衰老過程中的意義亟待探討。 在本項目資助下，本課題對NSun2催化的衰老相關基因 mRNA甲基化，甲基化的基因調控作用與機制，甲基化在衰老、特別是血管衰老過程中的意義做了系統、深入的探討，取得以下進展：（1）NSun2甲基化CDK1 mRNA 3’翻譯區 (3’UTR)，促進CDK1翻譯，進而促進細胞生長；（2）NSun2可甲基化microRNA miR-125b的初始轉錄本、前體以及成熟體, 抑制miR-125b的加工與功能，從而抑制氧化應激下miR-125b的基因沉默功能； （3）NSun2甲基化p27KIP1 mRNA 5’UTR，在翻譯水平抑制p27表達, 進而抑制複製性細胞衰老過程; （4） NSun2催化SHC、p53以及p16 mRNA甲基化，促進應激誘導的血管內皮細胞（HUVEC）早衰過程中p66SHC、p52SHC、p46SHC、p53以及p16表達，進而促進應激誘導的血管內皮細胞（HUVEC）早衰 ；（5） NSun2 甲基化內皮細胞粘附分子ICAM-1 mRNA, 促進後者翻譯並因此促進同型半胱氨酸誘導的血管炎症; （6） NSUN2催化的m5C甲基化與METTL3/METTL14催化的m6A甲基化以相互促進的方式甲基化p21 mRNA 3’UTR, 協同促進p21翻譯，進而調控氧化應激誘導的細胞衰老過程中p21的表達。這些研究結果在近期相繼總結為7篇SCI論文 （見項目成果總結）。 上述研究表明，NSun2介導的RNA甲基化至少可以作為關鍵調控節點，在血管衰老及其相關病理過程 （血管炎症、動脈粥樣硬化等）中發揮著極其重要的調節作用。這些發現有望為血管衰老及其相關疾病的診療提供新的關鍵靶點，也將為相關領域的同類研究提供新的思路。
