腫瘤抑制基因XAF1治療腫瘤轉移的作用及機制研究

《腫瘤抑制基因XAF1治療腫瘤轉移的作用及機制研究》是依託上海交通大學，由塗水平擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：腫瘤抑制基因XAF1治療腫瘤轉移的作用及機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：塗水平
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

腫瘤轉移仍然是腫瘤治療的難題。最新發現，凋亡抑制蛋白XIAP和survivn能夠直接促進腫瘤的轉移，成為腫瘤轉移治療的新靶標。XAF1是一個新鑑定的、與XIAP相互作用的基因，具有腫瘤抑制基因功能。我們的前期研究證實，套用腺病毒載體介導XAF1基因能夠抑制消化道（胃、腸、肝臟和胰腺）腫瘤的生長和誘導腫瘤細胞的凋亡，並伴隨內、外源性凋亡相關蛋白的裂解和釋放及XIAP和survivn的下調；XAF1通過上調死亡受體DR4和DR5基因的表達，而增強TRAIL治療腫瘤的療效和逆轉腫瘤對TRAIL的耐藥。在已有研究的基礎上，我們擬進一步深入研究XAF1基因對結腸癌轉移的抑制作用及其機制；探索XAF1基因聯合TRAIL治療結腸癌肝轉移的可能性和安全性，從而為晚期轉移復發的結腸癌提供一個新的治療手段。本項目的完成有助於為腫瘤轉移提供一個新的治療方法和策略。

結題摘要

研究背景：XAF1是一個新的腫瘤抑制基因，能夠抑制胃腸道腫瘤的生長。但XAF1能夠抑制腫瘤的轉移缺乏研究。研究內容：研究了XAF1抑制胃腸腫瘤侵襲和轉移的作用及其機制。主要研究成果：我們首先建立了穩定高表達XAF1的高轉移性胃癌MKN28-Met/XAF1和腸癌細胞HCT116/XAF1穩定細胞株。發現穩定高表達XAF1顯著減少了胃腸癌細胞的遷移、侵襲和轉移能力；XAF1高表達的胃腸癌細胞細胞株中的E-Cadherin表達升高，而Snail表達降低，表明恢復XAF1表達，逆轉了胃腸癌細胞的上皮細胞-基質細胞轉化，從而抑制了細胞的侵襲和轉移。 我們發現注射MKN28-Met/XAF1細胞和HCT116/XAF1細胞的小鼠形成的腫瘤的數量顯著低於對照細胞; 形成的腫瘤體積顯著低於對照細胞，表明高表達XAF1抑制了胃癌和結腸癌細胞肺轉移瘤的形成。XAF1高表達顯著降低了腫瘤細胞中轉移相關基因KIA1199、MTA1、WNT-5A及EMT相關基因Snail、Vimentin、TGF-β等表達。我們進一步調查了XAF1抑制轉移和EMT的機制。我們發現，在XAF1處理的胃癌細胞，Snail mRNA的表達並沒有顯著下降，但Western Blot顯示，Snail 蛋白表達顯著下降，提示XAF1是通過翻譯後的機制降解Snail。套用乙醯化酶特異性抑制劑，顯著抑制了XAF1對Snail的降解作用，減輕了XAF1對細胞遷移和侵襲的作用。我們正在進一步研究XAF1降解Snail的乙醯化酶作用底物。相關內容已經在美國胃腸病年會（DDW）上牆報交流，並已經整理成文，投寄到Cancer 雜誌。 另外，我們也開展了XAF1對肝癌生長的影響。我們發現，XAF1在肝癌細胞和肝癌組織的表達顯著低於正常肝組織。恢復XAF1的表達能夠抑制肝癌細胞的增值；XAF1能夠激活內源性和外源性凋亡通路而誘導凋亡。進一步研究發現，XAF1能夠抑制VEGF的表達，抑制腫瘤體內的血管生成。而且，XAF1在體內能夠抑制肝癌移植瘤的生長。相關內容已經發表在Oncotarget上。 結論和科學意義：本項目證明了XAF1通過抑制腫瘤細胞EMT而明顯抑制胃癌和結腸癌細胞的侵襲和轉移， 通過抑制血管生成而抑制肝癌的生長。XAF是一個新的抑制腫瘤生長和轉移的靶基因，從而為腫瘤的治療提供了新靶標。