XAF1基因逆轉肝腫瘤細胞對TRAIL耐藥的作用和機制研究

《XAF1基因逆轉肝腫瘤細胞對TRAIL耐藥的作用和機制研究》是依託上海交通大學，由朱黎明擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：XAF1基因逆轉肝腫瘤細胞對TRAIL耐藥的作用和機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：朱黎明
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

XAF1是一個新發現的候選腫瘤抑制基因。我們的前期研究證實，套用腺病毒載體介導XAF1基因感染肝癌細胞，在體內和體外實驗中均能抑制肝癌細胞的增殖和誘導其凋亡，並伴隨內、外源性凋亡相關蛋白的裂解和釋放；顯著抑制裸鼠移植瘤血管生成；進一步研究發現，XAF1能夠顯著上調死亡受體DR4和DR5基因的表達的表達；將Ad5/F35-XAF1病毒和重組人TRAIL蛋白共同作用於TRAIL耐藥性肝癌細胞株，發現XAF1能逆轉肝癌細胞對TRAIL的耐藥。在此基礎上，我們擬進一步對XAF1基因逆轉肝癌細胞對TRAIL耐藥的作用進行深入研究，闡明XAF1基因逆轉TRAIL耐藥而增強其抗腫瘤的作用機制。因此，本項目的完成有助於為肝癌的腫瘤耐藥提供一個的新的治療方法和策略。

結題摘要

XAF1是XIAP的結合蛋白，是一種新型腫瘤抑制基因。本課題在以往研究的基礎上，通過研究XAF1基因可增強TRAIL對肝腫瘤細胞誘導凋亡的敏感性及其相關機制，探討XAF1治療肝臟腫瘤的可行性以及在逆轉肝腫瘤對TRAIL耐藥中的作用。結果顯示：無論在TRAIL敏感和TRAIL相對耐藥的人肝癌細胞株中，重組腺病毒Ad5/F35-XAF1聯合TRAIL均可明顯增加腫瘤細胞的凋亡、抑制肝癌細胞的增殖，明顯增加內、外源性凋亡通路中多種相關蛋白的裂解和表達，並上調死亡受體DR4、DR5的表達，下調凋亡抑制蛋白Bcl-2和XIAP以及血管內皮生長因子VEGF的表達。運用RNA干擾技術下調DR5在肝癌細胞SMMC-7721和Hep3B中的表達可減弱XAF1誘導腫瘤細胞凋亡的作用。在體內實驗中，套用裸鼠的皮下移植瘤模型，發現Ad5/F35-XAF1病毒與TRAIL聯合作用，較兩者單獨作用相比，均可顯著抑制人肝癌細胞株SMMC-7721裸鼠移植瘤的生長。結果表明，XAF1可能通過上調TRAIL受體DR4和DR5的表達使TRAIL增加誘導凋亡作用的能力，從而克服肝癌細胞對TRAIL的耐受，並抑制腫瘤血管生成。因此，本課題結果初步闡明了XAF1逆轉肝癌細胞對TRAIL耐受的機制，為XAF1基因聯合TRAIL治療肝腫瘤提供有力的實驗依據。