洛伐他汀靶向乳腺癌幹細胞抑制EMT和轉移的作用及機制

《洛伐他汀靶向乳腺癌幹細胞抑制EMT和轉移的作用及機制》是依託湖南師範大學，由鄧錫雲擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：洛伐他汀靶向乳腺癌幹細胞抑制EMT和轉移的作用及機制
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：鄧錫雲
• 依託單位：湖南師範大學

項目摘要

腫瘤幹細胞是腫瘤耐藥、轉移和復發的根源。缺氧誘導因子HIF-1是腫瘤在缺氧條件下與幹細胞表型獲得密切相關的轉錄因子。我們研究發現，天然化合物洛伐他汀（LV）能夠：（1）抑制高度惡性的MDA-231乳腺癌細胞的增殖並誘導其凋亡；（2）抑制來源於MDA-231的腫瘤幹細胞的增殖和腫瘤球形成；（3）下調MDA-231細胞中HIF-1alpha的蛋白水平並可逆轉EMT和轉移相關蛋白的表達。我們推想LV有可能通過降低HIF-1的活性抑制EMT表型和轉移能力，因而可作為一種靶向乳腺癌幹細胞的藥物套用於乳腺癌治療。本項目利用體外分子細胞模型、活體生物發光成像模型並結合臨床乳腺癌標本，研究LV在體內外對乳腺癌幹細胞特性特別是對EMT和轉移的影響並探討其分子機制，為將LV作為抗乳腺癌的天然藥物推向臨床奠定堅實的實驗和理論基礎。

結題摘要

三陰性乳腺癌是預後最差的乳腺癌亞型。儘管現有治療手段對其它類型的乳腺癌有較好療效，但對於三陰性的乳腺癌由於缺乏有效的靶向治療藥物效果並不理想。因此，探索針對三陰性乳腺癌的藥物是乳腺癌治療學研究中一項非常緊迫的任務。 乳腺癌幹細胞（breast cancer stem cells, BCSCs）是乳腺癌耐藥、轉移和復發的主要根源，治療乳腺癌需要根除BCSCs 才能達到理想的效果。植物源性化合物因其在腫瘤幹細胞中的作用近年受到人們的高度重視。洛伐他汀（Lovastatin, LV）是從食物如大米和山藥經土麴黴菌（Aspergillus）或紅麴黴菌（Monascus）發酵後產生的代謝產物中提取的天然化合物。近年來，LV 的抗腫瘤作用受到人們越來越多的關注。 在本項目中，我們的研究表明，在體外，洛伐他汀能夠有效地抑制來源於三陰性乳腺癌的BCSCs 樣細胞的增殖、自我更新、腫瘤球形成、遷移、EMT和乾性特徵且促進凋亡，而對非三陰性乳腺癌的BCSCs 樣細胞作用不明顯。在裸鼠移植瘤模型中，我們發現LV能夠抑制MDA-MB-231細胞系的BCSCs 樣細胞體內乳腺脂肪墊原位成瘤能力。在裸鼠轉移瘤模型中，我們發現LV抑制MDA-MB-231 細胞系的BCSCs 樣細胞體內肝轉移。 我們進一步將LV包裹至矽質體（一種含矽的複合脂質體納米材料），獲得了一種新型抑制乳腺癌的納米藥物，即矽脂體LV。該藥在體外實驗中與未包裹的LV裸藥具有相似的抑制乳腺癌細胞的作用；而在裸鼠動物實驗中，矽脂體LV抑制MDA-MB-231乳腺癌細胞移植瘤的作用明顯優於未包裹的LV。該藥已獲國家發明專利授權（專利號：ZL201610072500.5）。 我們套用TMT標記和質譜分析方法，對LV作用的分子機制進行了進一步研究。我們發現，LV處理MDA-MB-231細胞的BCSCs 樣細胞賴氨酸琥珀醯化和巴豆醯化發生改變。琥珀醯化的改變主要集中在細胞骨架和細胞代謝相關通路；而巴豆醯化的改變主要集中在核糖體生物發生和細胞自噬兩個與細胞應激相關的通路。 上述結果為進一步深入研究LV作用於三陰性乳腺癌幹細胞的分子機制及其作用的直接靶點奠定了堅實的實驗基礎，為將LV推向臨床用於三陰性乳腺癌的治療提供的新的思路。