《SDHB線上粒體能量代謝和三羧酸循環中的關鍵作用》是依託南開大學，由朱玉山擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：SDHB線上粒體能量代謝和三羧酸循環中的關鍵作用
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：朱玉山
- 依託單位：南開大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
線粒體能量代謝的中心，也是細胞死亡調控中心和自由基產生的中心。線粒體呼吸鏈複合體II在電子傳遞、自由基產生和三羧酸循環中都發揮重要作用，與腫瘤的發生密切相關。有關複合體II參與電子傳遞和調節活性氧產生的分子細節及其在腫瘤發生中的作用還存在很大爭論。我們建立了組織特異敲除SDHB的小鼠，為分析線粒體複合物II在自由基產生，線粒體能量代謝和信號調控提供了新的模型。初步結果發現肝臟特異敲除SDHB-/-小鼠出現明顯的代謝和自由基產生異常。我們將深入分析SDHB肝臟特異敲除體系中複合體裝配及活性變化，利用CoQ和線粒體特異的自由基清除劑干預，從而研究SDHB功能缺失情況下線粒體形態、功能變化和代謝相關信號途徑的影響。並建立神經內中樞組織特異敲除的小鼠模型，分析其腫瘤發生的可能性。本申請從新的視角揭示複合體II在能量代謝、電子傳遞、活性氧產生和三羧酸循環中的關鍵作用及其在腫瘤發生中可能的作用。
結題摘要
SDH是線粒體中唯一一個四個亞基均由核基因編碼的複合體，其主要作用參與TCA循環；另一方參與呼吸鏈電子傳遞。SDH複合體具有腫瘤抑制因子的功能，四個亞基缺失任何一個都會導致複合體的解聚合而喪失功能及腫瘤的發生。其缺失誘發腫瘤的機制可能是SDH缺失後導致物質代謝發生重編程。本課題以SDHB肝臟特異性敲除小鼠為模型研究了SDH功能缺失的情況下對物質代謝的影響。為研究SDH在代謝重編程中的作用及腫瘤發生提供可能的機制。本課題通過構建SDHB肝臟特異性敲除小鼠模型及其表型分析，發現了SDHB敲除會縮短小鼠壽命，同時發現高脂飼料可以恢復其壽命和生理功能。課題研究首次發現SDHB在肝臟組織內脂肪代謝與糖代謝調控的關鍵作用，發現了SDH是線粒體內參與脂肪代謝給關鍵限速酶，為進一步了解機體代謝調控個體壽命提供了很好的基礎。 同時研究內容增加了低氧應激調控線粒體自噬發生機制和線粒體功能的影響，以及低氧應激調控HIF1a信號與Hippo信號參與腫瘤發生機制，為進一步低氧應激調控線粒體生理功能與腫瘤疾病的發生提供了理論基礎。
