Beckmann重排反應

Beckmann重排反應，也稱作貝克曼重排反應，是酮肟在酸性催化劑（如硫酸、多聚磷酸以及五氯化磷、三氯化磷、苯磺醯氯和亞硫醯氯等）作用下重排成N-取代醯胺的反應。

該反應常用的催化劑包括質子酸、Lewis酸和醯鹵等。若底物為不對稱肟，在質子酸催化下會引起異構化，可選用非極性或極性小的質子溶劑和使用五氯化磷作催化劑來避免。該反應是由酮製備N-取代醯胺的重要途徑之一。

基本介紹

• 中文名：Beckmann重排反應
• 外文名：Beckmann rearrangement
• 所屬學科：有機化學
• 別名：貝克曼重排反應
• 底物：酮肟
• 條件：質子酸/Lewis酸/醯鹵
• 產物：N-取代醯胺
• 反應類別：有機人名反應
• 發現者：E. O. Beckmann
• 發現時間：1886年

發展歷史

1886年，德國化學家E. O. Beckmann首次報導了在醚中二苯甲酮肟和五氯化磷反應導致苯基從碳遷移到氮上，生成亞氨基氯化物（中間可能有氮正離子鹽的形成），經過水解和互變異構得到N-苯基苯醯胺。此後，Beckmann發現質子酸也能有效地將肟轉變成醯胺。後來人們將這種反應命名為Beckmann重排反應。

二苯甲酮肟的重排

反應內容

定義

酮肟（極少用醛肟）在酸性介質（如硫酸、多聚磷酸、五氯化磷、三氯化磷、苯磺醯氯、亞硫醯氯等）中，發生烴基向氮原子遷移的重排反應，轉化為相應的醯胺。若底物為環酮肟，重排產物則為相應的內醯胺。這個反應一般被稱為Beckmann重排反應。

Beckmann重排反應

反應特徵

Beckmann重排反應常用的催化劑包括質子酸（如硫酸、鹽酸、多聚磷酸、三氟乙酸等）、Lewis酸（如三氟化硼、氯化鋁、四氯化鈦、五氯化磷等）以及各種類型的醯氯（如三氯氧磷、亞硫醯氯、甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯等）。它們的作用是使肟羥基轉變成離去基團，以利於N—O鍵的斷裂。質子酸是常用的催化劑，當在極性溶劑中催化不對稱肟的重排時，肟通常會發生異構化，往往得到醯胺的混合物。這是因為在重排發生之前，質子酸能將肟異構化。為避免異構化，可用Lewis酸或醯氯催化反應。如果肟的結構中含有對酸敏感的基團，同樣應選用Lewis酸或醯氯來催化反應。

不對稱肟的異構化對Beckmann重排反應的影響

Beckmann重排反應中溶劑的選擇與催化劑有較大的關係。在極性質子溶劑中，如用質子酸催化，會重排為醯胺混合物。在非極性或極性小的非質子溶劑中，改用醯氯為催化劑，可防止異構化的發生。當溶劑中含有親核性化合物或溶劑本肯剃身為親核性化合物（如醇、酚、硫醇、胺等）時，重排生成的中間體碳正離子與其結合得到相應化合物，而得不到醯胺。

親核試劑對Beckmann重排反應的影響

Beckmann重排反應中R和R基團可以是烷基、芳基、雜芳基。由於氫的遷移極少見，通常不用醛肟進行Beckmann重排反應，也不能用於合成一級醯胺。脂芳酮肟較穩定，不易異構化，且芳基比烷基優先遷移，因此，重排後主要得到芳胺的醯化產物。酮肟中與氮原子上的離去基團處於反位的基團將遷移到氮原子上，如果遷移基團是手性的，重排後其構型一般保持不變。

重排前後手性碳原子的構型不變

傳統的Beckmann重排反應需要在高溫樂棕欠下進行（130℃以上），同時使用過量的強質子酸（如硫酸、鹽酸/乙酸酐/乙酸體系等），條件較為苛刻。改用Lewis酸（如氯化鋁等）則能在較溫和的條件下進行反應。

反應機理

Beckmann重排反應為親核重排反應機理。一般認為其過程為：第一步是肟羥基通催射翻嫌過與親電試劑反應轉化為離去基團（如—OMs、—OTs等）。隨後離去基團離去，同時與它處於反位的R基團發生[1,2]-遷移，遷移到缺電子的氮原子上。由此生成的碳正離子繼續與親核試劑（水分婚影汽子或離去基團）反應轉化為亞胺，再經互變異構得到重排產物N-取代醯胺。

Beckmann重排反應機理

意義價值

Beckmann重排反應是重排反應中研究得相員達項當多的一個，主要用於研究反應機理及立體化學。該反應在合成上也很有價值，它是工業生產中以環己酮為原料製備ε-己內醯胺的重要方法。ε-己內醯胺在硫酸或三氯化磷等作用下可開環聚合，形成聚己內醯胺，商品名尼龍-6（nylon-6），它是一種用途廣泛的合成纖維。

尼龍-6的合成

某些難以用其它方法合成的芳香胺也可通過Beckmann重排反應來製備。例如要在去氫松香酸甲酯的6位上引入氨基，理論上通過芳核硝化、還原的方法引入氨基最為方便，但實際上難以實現，即使在溫和條件下硝化得到的也是二硝基取代物。如旬習糠改成先經過Friedel-Crafts醯基化反應生成酮，然後轉化為酮肟，再經過Beckmann重排反應，可以得到滿意的結果。

去氫松香酸甲酯引入氨基的方法

Beckmann重排反應在藥物合成領域也有較廣的套用。例如阿奇黴素（azithromycin）是一種十四元環大環內酯類抗生素，其合成過程中把紅黴素A的9位羰基先成肟，然後在對甲苯磺醯氯催化下經Beckmann重排反應得到擴環產物氮紅黴素前體，後者用硼氫化鉀還原雙鍵，再引入甲基，從而製備氮雜十五元環大環內酯類抗生素。

衍生反應

某些酮肟（例如α-二酮肟、α-酮酸肟、α-二烷氨基酮肟、α-羥基酮肟、β-酮醚肟和類似化合物等）在質子酸或Lewis酸的作用下可以轉變成腈。這些酮肟發生碎裂反應，例如α-二烷氨基酮肟除了生成腈以外，也生成胺和醛（或酮）。這種反應一般稱作異常Beckmann重排反應或二級Beckmann重排反應。此外，醛肟在Lewis酸催化下常導致醛肟脫水形成腈，這也就是Beckmann重排反應通寒組晚捆常不使用醛肟的原因。

醛肟脫水形成腈

反應舉例

1999年，J. D. White等人報導了通過分子內的卡賓插入反應實現非天然(+)-可待因的不對稱全合成。全合成後期需要構建一個六元環的哌啶部分，它先是利用中間體的環戊酮肟部分進行Beckmann重排反應，然後用氫化鋁鋰（LAH）將六元環內醯胺（2-氮己環酮）還原為相應的胺。為此，研究者製備了對溴苯磺酸肟，在乙酸中經過溫和的Beckmann重排反應，最終產率為69%，其中兩種內醯胺異構體的比例為11：1，且所需的內醯胺異構體占優。

(+)-可待因的合成

2000年，N. S. Mani等人報導了在手性4-烷基-1,2,3,4-四氫喹啉的合成路線中利用有機鋁促進改良後的Beckmann重排反應。(4R)-4-乙基-1,2,3,4-四氫喹啉通過(3R)-3-乙基-1-茚酮的酮肟磺酸酯重排得到，再用二異丁基氫化鋁（DIBAL-H）將產生的六元環內醯胺還原，即可獲得相應的環仲胺。

(4R)-4-乙基-1,2,3,4-四氫喹啉的合成

2000年，J. D. White等人報導了通過催化苯醌的不對稱Diels-Alder反應合成吲哚類生物鹼(–)-依波加明的全合成。該分子的氮雜三環結構是通過將雙環酮轉化為處於反位的肟，然後在對甲苯磺醯氯存在下進行Beckmann重排反應得到七元環內醯胺而構建的。再經過其餘幾個步驟，可以將這種內醯胺繼續轉化為以氮雜三環為核心的依波加明和天然產物本身。

(–)-依波加明的合成

2002年，J. Aubé等人報導了在(+)-鷹爪豆鹼全合成的最後階段利用了一種全新的光化學Beckmann重排反應。反應過程中生成了羥胺，並與酮發生分子內反應生成硝酮。由硝酮的光解得到所需的內醯胺，產率較高。

(+)-鷹爪豆鹼的合成

Beckmann重排反應機理

意義價值

Beckmann重排反應是重排反應中研究得相當多的一個，主要用於研究反應機理及立體化學。該反應在合成上也很有價值，它是工業生產中以環己酮為原料製備ε-己內醯胺的重要方法。ε-己內醯胺在硫酸或三氯化磷等作用下可開環聚合，形成聚己內醯胺，商品名尼龍-6（nylon-6），它是一種用途廣泛的合成纖維。

尼龍-6的合成

某些難以用其它方法合成的芳香胺也可通過Beckmann重排反應來製備。例如要在去氫松香酸甲酯的6位上引入氨基，理論上通過芳核硝化、還原的方法引入氨基最為方便，但實際上難以實現，即使在溫和條件下硝化得到的也是二硝基取代物。如改成先經過Friedel-Crafts醯基化反應生成酮，然後轉化為酮肟，再經過Beckmann重排反應，可以得到滿意的結果。

去氫松香酸甲酯引入氨基的方法

Beckmann重排反應在藥物合成領域也有較廣的套用。例如阿奇黴素（azithromycin）是一種十四元環大環內酯類抗生素，其合成過程中把紅黴素A的9位羰基先成肟，然後在對甲苯磺醯氯催化下經Beckmann重排反應得到擴環產物氮紅黴素前體，後者用硼氫化鉀還原雙鍵，再引入甲基，從而製備氮雜十五元環大環內酯類抗生素。

衍生反應

某些酮肟（例如α-二酮肟、α-酮酸肟、α-二烷氨基酮肟、α-羥基酮肟、β-酮醚肟和類似化合物等）在質子酸或Lewis酸的作用下可以轉變成腈。這些酮肟發生碎裂反應，例如α-二烷氨基酮肟除了生成腈以外，也生成胺和醛（或酮）。這種反應一般稱作異常Beckmann重排反應或二級Beckmann重排反應。此外，醛肟在Lewis酸催化下常導致醛肟脫水形成腈，這也就是Beckmann重排反應通常不使用醛肟的原因。

醛肟脫水形成腈

反應舉例

1999年，J. D. White等人報導了通過分子內的卡賓插入反應實現非天然(+)-可待因的不對稱全合成。全合成後期需要構建一個六元環的哌啶部分，它先是利用中間體的環戊酮肟部分進行Beckmann重排反應，然後用氫化鋁鋰（LAH）將六元環內醯胺（2-氮己環酮）還原為相應的胺。為此，研究者製備了對溴苯磺酸肟，在乙酸中經過溫和的Beckmann重排反應，最終產率為69%，其中兩種內醯胺異構體的比例為11：1，且所需的內醯胺異構體占優。

(+)-可待因的合成

2000年，N. S. Mani等人報導了在手性4-烷基-1,2,3,4-四氫喹啉的合成路線中利用有機鋁促進改良後的Beckmann重排反應。(4R)-4-乙基-1,2,3,4-四氫喹啉通過(3R)-3-乙基-1-茚酮的酮肟磺酸酯重排得到，再用二異丁基氫化鋁（DIBAL-H）將產生的六元環內醯胺還原，即可獲得相應的環仲胺。

(4R)-4-乙基-1,2,3,4-四氫喹啉的合成

2000年，J. D. White等人報導了通過催化苯醌的不對稱Diels-Alder反應合成吲哚類生物鹼(–)-依波加明的全合成。該分子的氮雜三環結構是通過將雙環酮轉化為處於反位的肟，然後在對甲苯磺醯氯存在下進行Beckmann重排反應得到七元環內醯胺而構建的。再經過其餘幾個步驟，可以將這種內醯胺繼續轉化為以氮雜三環為核心的依波加明和天然產物本身。

(–)-依波加明的合成

2002年，J. Aubé等人報導了在(+)-鷹爪豆鹼全合成的最後階段利用了一種全新的光化學Beckmann重排反應。反應過程中生成了羥胺，並與酮發生分子內反應生成硝酮。由硝酮的光解得到所需的內醯胺，產率較高。

(+)-鷹爪豆鹼的合成