《腫瘤血管生成擬態的分子調控機制研究》是依託天津醫科大學，由孫保存擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：腫瘤血管生成擬態的分子調控機制研究
- 項目類別：重點項目
- 項目負責人：孫保存
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
腫瘤血管生成擬態是一種全新的血管生成模式，目前認為其與腫瘤細胞的可塑性和對缺氧的反應有關，但分子機制目前尚不明了。課題組前期工作發現腫瘤細胞形成線形程式性壞死可能是腫瘤血管生成的前驅，且亞缺氧細胞可能在Bcl-2和Twist1的誘導下發生上皮-間充質轉變，進而形成血管生成擬態。本項目在此基礎上藉助荷瘤動物、懸浮細胞球等模型進一步分析LPPCN形成的分子機制和誘導因素；利用分子相互作用手段、定量ChIP、結構域分析等方法進一步研究Bcl-2與Twist1的相互作用和上下游分子機制及生物學效應；以荷瘤動物模型來動態觀察LPPCN-VM的演變過程及其相關分子機制，並以臨床病理人體標本分析驗證體外、動物水平的研究結果，較為詳細的研究VM形成的分子機制，提出腫瘤血管生成的LPPCN-EMT-TAEs（LET）假說，豐富血管生成理論，為臨床診治提供新的分子靶點。
結題摘要
腫瘤血管生成擬態是一種全新的血管生成模式，目前認為其與腫瘤細胞的可塑性和對缺氧的反應有關，但分子機制目前尚不明了。本課題的研究內容主要從體外細胞實驗、動物模型和人體標本回顧等三個層次來初步探討腫瘤血管生成擬態（VM）形成中“LET”這一生物學過程假說。研究結果：1、通過干預凋亡相關蛋白，觀察了荷瘤動物LPPCN形成的變化，以懸浮細胞球模擬增殖性缺氧誘導LPPCN形成，分析了其分子機制；2、通過體外缺氧細胞培養體系觀察到抗凋亡蛋白Bcl-2表達是LPPCN細胞核凝集的相關分子，進而在人體標本中發現Bcl-2核表達與轉錄因子Twist1漿表達與VM正相關，並聯合運用表達譜晶片和microRNA晶片分析發現共表達Bcl-2/Twist1可引發一系列的信號通路改變；3、多種EMT相關調控因子在促進VM形成過程中涉及CSCs轉化及乾性表型維持：Slug促進肝癌細胞幹細胞特性發展及血管擬態形成；採用免疫組化CD31/PAS雙染檢測人類乳腺癌組織中的VM形成及CSCs標記物CD133的表達情況，結果表明三陰性乳腺癌中CD133+表型的CSCs可能具有轉分化的能力，從而促進VM的形成；進一步研究發現，中心體擴增本調控分子USP44可促進乳腺癌細胞中心體擴增表型CSCs建立兩極紡錘體並形成VM管道樣結構。4、通過檢測sunitinib對三陰乳腺癌中液供應VM的影響，結果說明sunitinib導致的腫瘤組織缺氧可導致Twist1高表達，進而促進三陰乳腺癌CSCs圍成VM代替內皮依賴性血管維持腫瘤生長與轉移，導致三陰乳腺癌對sunitinib治療療效不佳。研究結果可以豐富血管生成理論，為臨床診治提供新的分子靶點。
