《FOXM1介導FSH促卵巢癌血管生成擬態及其分子機制研究》是依託蘇州大學，由周金華擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：FOXM1介導FSH促卵巢癌血管生成擬態及其分子機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：周金華
- 依託單位：蘇州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
血管生成擬態(VM)是一種新的腫瘤血管生成方式，卵巢癌VM的具體調控機制未完全闡明。文獻提示VM的兩個重要調控基因（VEGFA、MMP2）同為FSH的下游基因和FOXM1的直接靶基因。我們前期研究發現FSH和FOXM1均能促進卵巢癌VM發生，FSH可促進FOXM1入核轉運與VEGFA表達,抑制FOXM1的表達可減弱FSH對VEGFA表達的促進作用。據此提出假設： FSH通過激活FOXM1直接促進VEGFA、MMP2表達，發揮促VM作用。課題擬從分子、細胞、組織、動物水平多層次證明FOXM1在FSH促進VM發生中的關鍵性作用，揭示FSH激活FOXM1的機制，闡明FOXM1磷酸化對VEGFA、MMP2表達的作用及其與卵巢癌VM發生和惡性進展之間的關係。為揭示卵巢癌VM發生和惡性進展的機制奠定基礎。
結題摘要
本項目結合臨床病理標本免疫組化、細胞體外實驗和分子生物學實驗等多個層次的方法，研究了FOXM1在上皮性卵巢癌組織和細胞中的表達情況、FSH對卵巢癌細胞中FOXM1表達的影響及其機制，FSH/FOXM1軸在腫瘤血管生成擬態中的作用，以及靶向FOXM1對卵巢癌順鉑敏感性的影響。我們的研究發現： （1）FOXM1在卵巢癌組織中高表達並與預後不良有關；（2） FSH對FOXM1的表達有明顯的促進作用，FOXM1在FSH促卵巢癌細胞血管生成擬態中起到重要的作用，FSH通過磷酸化PKA和ERK促進FOXM1的表達；（3）FSH通過促進FOXM1的表達，增強下游MMP7/VEGFA等效應分子的表達；（4）FOXM1通過調控DNA修復在卵巢癌中對順鉑的細胞毒性有保護作用；（5）靶向FOXM1可以增強卵巢癌細胞對順鉑的敏感性，FOXM1可以調控卵巢癌細胞的DNA修復能力，FOXM1可以轉錄激活EXO1基因的表達，靶向FOXM1和EXO1可以增強卵巢癌細胞對順鉑的敏感性；（6）設計可穿透細胞膜的ARF短肽可以抑制FOXM1的轉錄活性，下調FOXM1下游靶基因的表達，並增強卵巢癌細胞對順鉑的敏感性，並在動物實驗中得到驗證。上述研究結果表明：FOXM1是卵巢癌的一個重要的促癌轉錄因子，不僅促進卵巢癌細胞的血管生成擬態，也參與調控卵巢癌對順鉑化療的敏感性，具有潛在的靶向治療價值。
