《細胞色素P450 4Z1在腫瘤生長和血管生成中的作用及分子機制》是依託武漢大學，由楊靜擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：細胞色素P450 4Z1在腫瘤生長和血管生成中的作用及分子機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：楊靜
- 依託單位：武漢大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
研究腫瘤發生、發展的分子機制，尋找分子靶點和標誌物是當今研究的熱點。本項目是在我們發現國外新近鑑定的CYP 4Z1在人肺癌和乳腺癌組織過表達的基礎上，利用現有的基因和蛋白組學技術平台，首先通過誘發性肺癌模型，動態研究CYP4Z1及花生四烯酸ω-羥化代謝產物20-HETE與腫瘤增殖、凋亡和血管生成的關係；隨後在體外實驗中使用CYP4Z1正（反）義質粒轉染腫瘤細胞系，或同時給20-HETE拮抗劑（WIT002）和信號通路的抑制劑，進一步研究CYP4Z1-20-HETE對腫瘤細胞生長和人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）增殖、遷移和管型結構形成的影響；最後通過裸鼠移植瘤模型驗證其作用。因此，有望從CYP4Z1過表達→20-HETE生成→MAPK信號激活→腫瘤生長和血管生成角度闡明CYP4Z1的生物學功能，並可確定CYP4Z1是新的靶點和標誌物，因而具有重要的理論意義和臨床價值。
結題摘要
研究腫瘤發生、發展的分子機制，尋找分子靶點和標誌物是當今腫瘤治療研究的熱點。CYP4Z1是一種國外新近鑑定的CYP4家族成員，在乳腺癌和卵巢癌組織中過表達並與臨床病理分級和不良預後高度相關。然而，它在腫瘤進展中的確切作用及機制尚未明確。本項目是在我們發現CYP4Z1在人肺癌和乳腺癌組織過表達的基礎上，利用現有的基因和蛋白組學技術平台，通過誘發性肺癌模型動態研究CYP4Z1及花生四烯酸ω-羥化代謝產物20-HETE與腫瘤增殖、凋亡和血管生成的關係。本項目在國內外首次研究表明在誘發性肺癌模型中CYP4Z1表達水平可隨病理學類型的進展（支氣管黏膜上皮增生→鱗狀化生→不典型增生→原位癌→浸潤癌）逐漸增加，且與腫瘤細胞凋亡和血管生成指標密切相關；隨後在體外實驗中採用CYP4Z1轉染或孕酮誘導CYP4Z1過表達研究CYP4Z1在腫瘤細胞生長和血管生成中的作用，結果表明CYP4Z1轉染或孕酮誘導CYP4Z1過表達不僅對人A549肺腺癌細胞系、U251神經膠質瘤細胞系、MCF-7乳腺癌細胞系和SKOV-3卵巢癌細胞系等腫瘤細胞的體外增殖具有促進作用，而且可顯著促進人臍靜脈血管內皮細胞（HUVEC）增殖、遷移和小管形成，對雞胚尿囊膜血管生成和斑馬魚血管生成也具有促進作用。本項目首次發現CYP4Z1具有促腫瘤血管生成活性，其機制與調節飽和脂肪酸（月桂酸、肉豆蔻酸）和不飽和脂肪酸（花生四烯酸）代謝有關。CYP4Z1過表達可通過增加20-HETE產生激活PI3K/Akt和ERK1/2信號通路誘導VEGF和MMP-9表達從而促進腫瘤生長和血管生成。本項目還採用T47D乳腺癌和A549肺癌裸鼠移植瘤模型進一步研究表明CYP4Z1在腫瘤生長和血管生成中起重要作用。因此，本項目主要從CYP4Z1過表達→20-HETE生成→ERK1/2和PI3K/Akt激活→VEGF-A和TIMP-2表達→腫瘤生長和血管生成角度首次闡明CYP4Z1的生物學功能，並確定CYP4Z1可能是腫瘤治療的新靶點。CYP4酶抑制劑（HET0016）及其代謝產物20-HETE拮抗劑（WIT002）可顯著抑制腫瘤生長和血管生成，可能是腫瘤治療的候選藥物，因而本項目具有重要的理論意義和臨床套用價值。
