《FOXF2調控基底樣乳腺癌轉移的作用和機制》是依託天津醫科大學，由馮玉梅擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：FOXF2調控基底樣乳腺癌轉移的作用和機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：馮玉梅
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
FOXF2是胚胎髮育和組織分化的關鍵轉錄因子，通過促進間質細胞分化和抑制上皮細胞間質轉化維持組織穩態。前期臨床病例研究和動物實驗均證實FOXF2在三陰性/基底樣乳腺癌中表達下調顯著增加播散性轉移。在基於前期乳腺癌組織基因表達譜數據的基因間相關性分析和轉錄調控靶基因預測的基礎上，通過體內外實驗闡明FOXF2轉錄調控EMT信號、分化信號及乾性誘導和維持信號促進乾樣癌細胞分化，從而抑制基底樣乳腺癌轉移的作用和機制。基於FOXF2促乾樣癌細胞分化作用，通過體內外實驗評價其對基底樣乳腺癌的耐藥逆轉作用；基於FOXF2轉錄抑制FOXC2和FOXQ1表達並拮抗二者的促基底樣乳腺癌轉移作用，通過臨床病例研究評估FOXF2聯合FOXC2/FOXQ1預測三陰性/基底樣乳腺癌患者預後的分子診斷價值。研究結果將豐富對基底樣乳腺癌內在生物特性和轉移機制的理論認識，並有望為基於其生物學基礎的診斷和治療提供新的策略。
結題摘要
FOXF2是胚胎髮育和組織分化中調節中胚層發育和間質細胞分化的多效性轉錄調控因子，特異性表達於鄰近上皮細胞的間質細胞中，通過調控間質細胞與上皮細胞的相互作用維持上皮細胞極性和組織內環境穩態。本項目首先通過臨床病例研究證實，FOXF2在乳腺原發癌組織中低表達與腫瘤分化差和早期遠處轉移相關。關於FOXF2在乳腺癌中的表達及生物學功能的研究發現，FOXF2在具有間質細胞特性的基底樣乳腺癌（BLBC）細胞中高表達，而在上皮特性的非BLBC細胞中不表達或低表達；FOXF2在BLBC細胞中的表達缺乏則促進上皮-間質轉化（EMT）和乾性，進而形成早發的播散性轉移；FOXF2抑制BLBC轉移的同時，促進了細胞增殖。關於FOXF2抑制BLBC的EMT和轉移的機制研究發現，FOXF2在BLBC細胞中可多效性轉錄抑制TWIST1、FOXC2、FOXQ1等EMT轉錄因子（EMT-TFs）表達，但在非BLBC中對這些EMT-TFs無調控作用；FOXF2在BLBC細胞中低表達可轉錄上調EMT-TFs表達，從而誘導腫瘤細胞EMT和乾樣細胞表型及化療耐藥，進而促進腫瘤細胞早發的播散性內臟轉移。FOXF2/TWIST1和FOXF2/FOXC2 mRNA聯合檢測可更有效地預測三陰性乳腺癌（TNBC）患者預後。關於FOXF2調控的下游信號機制研究發現，FOXF2可直接轉錄抑制TGF-β、Wnt和Noch信號通路的關鍵分子TGF-β2/3、FZD1、Noch3表達，進而調控BLBC細胞的EMT和乾性。關於FOXF2在BLBC細胞中多效性轉錄抑制EMT-TFs的機制研究發現，在BLBC細胞中FOXF2可募集NCOR1至其靶基因的啟動子區抑制其表達，而在luminal乳腺癌細胞中FOXF2對NCOR1無募集作用。關於FOXF2表達的乳腺癌細胞亞型特異性機制研究發現，非BLBC細胞中FOXF2近啟動子區呈高甲基化，從而影響上游激活性轉錄因子SP1和MAZ的結合，導致FOXF2在非BLBC細胞中表達沉默；而BLBC細胞FOXF2近啟動子區為低甲基化，可被SP1和MAZ上調並介導其抑制轉移但促進增殖的作用。因此，本研究揭示了FOXF2/EMT轉錄調控軸在BLBC轉移中的關鍵作用，並為TNBC/BLBC患者預後預測和靶向治療提供了新策略。
