《FOXF2調控乳腺癌微環境中成纖維細胞活化的作用和機制》是依託天津醫科大學，由馮玉梅擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：FOXF2調控乳腺癌微環境中成纖維細胞活化的作用和機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：馮玉梅
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
癌相關成纖維細胞（CAFs）在腫瘤轉移和耐藥中起重要作用，乳腺癌微環境中CAFs的形成和作用機制尚待闡明。轉錄因子FOXF2特異性表達於鄰近上皮細胞的間質細胞，通過促進間質細胞分化和抑制上皮細胞間質轉化維持組織穩態。前期研究發現，乳腺癌微環境中CAFs促進乳腺癌細胞EMT和轉移潛能；FOXF2在CAFs中的表達低於正常成纖維細胞；CAFs標誌分子以及活化誘導信號分子的編碼基因啟動子區含FOXF2的轉錄結合域，推測FOXF2可多效性轉錄調控成纖維細胞活化狀態進而影響乳腺癌細胞轉移潛能和藥物敏感性。本研究擬通過體內外實驗闡明FOXF2調控乳腺癌微環境中成纖維細胞活化並影響乳腺癌轉移的作用和機制；探討FOXF2調控的成纖維細胞活化狀態對乳腺癌細胞藥物敏感性的影響。研究結果將豐富對乳腺癌微環境中成纖維細胞活化及其與腫瘤細胞相互作用機制的理論認識，並為基於靶向腫瘤微環境的抗腫瘤治療提供新的策略。
結題摘要
腫瘤微環境在腫瘤惡性進展中起重要作用，成纖維細胞是腫瘤微環境中最豐富的機制細胞且可被活化為均有促進腫瘤進展的癌相關成纖維細胞（Cancer-associated fibroblasts，CAFs），但CAF的活化機制有待闡明。此外，腫瘤細胞可通過上皮-間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）並在微環境的誘導下處於不同的分化狀態，且肌原性分化可在EMT進程中激活，使腫瘤細胞獲得肌成纖維細胞/CAF樣表型，但癌細胞轉分化為CAF樣細胞的機制有待研究。本項目通過臨床病例研究證實，FOXF2在浸潤性乳腺癌組織中CAFs的表達顯著高於其在配對癌旁正常組織中的正常成纖維細胞的表達；體外細胞學實驗證實，FOXF2表達缺乏增強NFs/CAFs的CAF活化特徵及其對乳腺癌細胞EMT、惡性表型和轉移潛能的促進作用；動物實驗證實FOXF2表達缺乏增強NFs/CAFs促進乳腺癌細胞內臟轉移能力；分子機制研究證實，FOXF2多效性直接轉錄抑制CAFs標誌分子以及活化誘導信號分子ACTA2、FGF1、PDGFD、PDGFRL、TGF-β2、TGF-β3和CXCR4表達，還間接調節FAP、TGF-β1和CXCL12表達；FOXF2通過直接轉錄抑制α-SMA表達抑制成纖維細胞的CAFs 特性；FOXF2負調節成纖維細胞活化誘導生長因子和受體表達，從而維持組織微環境的穩態；FOXF2表達缺乏的CAFs通過增加TGF-β分泌促進乳腺癌細胞惡性進展和轉移；多受體酪氨酸激酶Dasatinib可抑制FOXF2表達缺乏導致的成纖維細胞活化。另外，研究證實FOXF2通過直接抑制基底樣乳腺癌（basal-like breast cancer，BLBC）中TGF-β2和TGF-β3表達控制TGF-β/SMAD信號通路活化；FOXF2缺陷的BLBC細胞可轉分化為肌成纖維細胞/CAF樣表型，且通過增加自分泌TGF-β信號促進內臟轉移，通過增加旁分泌TGF-β信號促進鄰近細胞惡性進展。本項目研究結果豐富了對乳腺癌微環境中成纖維細胞活化及其與腫瘤細胞相互作用和轉分化機制的理論認識，並為靶向治療高惡性乳腺癌提供了新的策略。
