小GTP酶Rab23通過Rac1調控乳腺癌細胞遷移和侵襲的作用及機制

《小GTP酶Rab23通過Rac1調控乳腺癌細胞遷移和侵襲的作用及機制》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由遲素敏擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：小GTP酶Rab23通過Rac1調控乳腺癌細胞遷移和侵襲的作用及機制
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：遲素敏
• 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學

中文摘要

乳腺癌患者死亡原因90%系轉移所致。腫瘤細胞侵襲是發生轉移的早期關鍵因素，是防治乳腺癌轉移的重點。文獻表明，小GTP酶Rab23與胃癌、鱗癌侵襲密切相關，但機制尚不清楚。我們前期在國科金（Rab23調控Hedgehog信號通路及其在乳腺癌中作用的研究）的研究中發現，Rab23在乳腺癌中高表達，劃痕及Transwell實驗明確Rab23可顯著促進乳腺癌細胞的遷移與侵襲，初步的機制探討發現Rab23可調控侵襲關鍵分子Rac1的表達。本課題擬在此基礎上，深入研究Rab23促進乳腺癌遷移與侵襲的機制：明確Rac1在Rab23促進乳腺癌侵襲中的關鍵作用；分析Rab23對整合素β1的調控；揭示Rab23調控Rac1的作用機制；明確Rac1受Rab23調控後促侵襲的效應分子。預期結果將明確Rab23調控乳腺癌細胞侵襲的分子機制，有助於深入認識Rab23的功能，並為防治乳腺癌轉移提供新的策略和治療靶點。

結題摘要

乳腺癌在女性所患腫瘤中占第二位，而且乳腺癌總體5年轉移率高達80%。腫瘤轉移是乳腺癌患者死亡的最主要原因，而乳腺癌細胞的侵襲是發生轉移的早期關鍵事件，是防治乳腺癌轉移的重點。我們在國家自然科學基金項目（Rab23調控Hedgehog信號通路及其在乳腺癌中作用的研究，No 30672368）資助下，研究發現過表達Rab23可以顯著促進乳腺癌細胞Bcap-37的遷移和侵襲，但是，Rab23是通過哪些下游分子、如何調控乳腺癌細胞侵襲的機制尚不清楚。 本研究的目標在於擬通過檢測Rab23在乳腺癌組織和細胞中的表達，在體外培養乳腺癌細胞實驗中明確Rab23促進乳腺癌侵襲的作用，並觀察Rac1在Rab23促進乳腺癌侵襲中的關鍵作用及其效應分子，分析Rab23調控Rac1的機制，分析Rab23對其他重要的侵襲相關分子的影響及作用，為全面闡明Rab23促進乳腺癌侵襲作用的分子機制奠定基礎。已按計畫達到預期目標。 1、檢測了Rab23對乳腺癌細胞侵襲和遷移的影響。通過檢測正常乳腺組織、乳腺癌及不同乳腺癌細胞系中Rab23的表達，檢測乳腺癌細胞系中Rab23不同表達水平對乳腺癌細胞侵襲和遷移的影響，明確了Rab23能夠明顯促進乳腺癌細胞的侵襲與遷移。 2、明確了Rac1在介導Rab23促進乳腺癌侵襲中的關鍵作用。研究發現不同方法抑制或降低Rac1活性後均可顯著下調Rab23對乳腺癌細胞侵襲及遷移的促進作用，表明Rac1是Rab23促進乳腺癌侵襲與遷移的關鍵分子。 3、闡明了Rab23調控Rac1的作用方式及二者之間的相互作用機制。雖然雷射共聚焦檢測證實Rab23與Rac1存在共定位，但免疫共沉澱發現二者之間無直接相互作用，而與Integrin β1和Tiam1有直接相互作用，且抑制Integrin β1可明顯減少Rab23對Rac1的調控，表明Rab23對Rac1的調控是通過Integrin β1和Tiam1完成的。 4、探討Rab23表達對紫外線照射誘導乳腺癌Bcap-37細胞自噬的影響。過表達Rab23明顯降低紫外線照射誘導乳腺癌Bcap-37細胞的自噬水平，而降低Rab23的表達增強紫外線照射誘導乳腺癌Bcap-37細胞的自噬水平。