《嘧啶能受體P2Y6調控乳腺癌細胞轉移的功能和機制研究》是依託華東師範大學，由杜冰擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：嘧啶能受體P2Y6調控乳腺癌細胞轉移的功能和機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：杜冰
- 依託單位：華東師範大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
P2Y6受體作為嘧啶能受體家族重要成員，在免疫、心血管疾病中發揮了重要作用，到目前為止關於其在腫瘤轉移過程中的調控作用尚未見報導。本項目前期工作表明：P2Y6在乳腺癌組織和細胞中表達顯著提高，且與腫瘤惡性程度密切相關；P2Y6信號的激活及表達的抑制能夠明顯改變乳腺癌細胞在體外和小鼠轉移模型中的遷移和浸潤能力，提示我們P2Y6在乳腺癌轉移中的重要作用。因此，我們將開展乳腺癌組織和細胞中P2Y6的表達及相應配體UDP分布的系統分析，在P2Y6穩定干擾及UDP激活的細胞中，利用Q-PCR、免疫螢光、ELISA等技術研究P2Y6對增殖、MMPs、細胞骨架和腫瘤微環境等乳腺癌轉移關鍵因子及信號通路的影響，進而利用免疫印跡、Luciferase、ChIP以及EMSA等技術從信號轉導和基因轉錄水平研究調控的機制，探索轉移過程中的細胞間信號調控機制,為基於嘧啶能受體的抗腫瘤轉移藥物的開發奠定理論基礎。
結題摘要
乳腺癌嚴重危害女性的身體健康，尤其是近年來隨著生活水平的不斷提高乳腺癌在我國的發病率也呈現出逐年上升的趨勢。而由於乳腺癌發生、發展的複雜性，對於其復發和轉移的分子機制尤其是在放療、化療後腫瘤的復發和逃逸機制的研究具有重要的意義。P2Y6受體作為嘧啶能受體家族重要成員，在免疫、心血管疾病中發揮了重要作用，本項目通過研究發現P2Y6受體在包括乳腺癌細胞在內的多種腫瘤組織和細胞中高表達，並且其表達的上升與乳腺癌的不良預後呈正相關。進一步的研究發現P2Y6特異性的內源性配體UDP可以直接提高乳腺癌細胞在體外的遷移和浸潤能力，並且這種作用可以被P2Y6特異性抑制劑MRS2578或者P2Y6特異性的shRNA所阻斷。同樣的結果在乳腺癌轉移的小鼠模型中也得到了驗證，表明UDP通過其受體P2Y6能夠促進乳腺癌細胞的轉移。有趣的是我們發現，化療藥物阿黴素處理乳腺癌細胞後，乳腺癌細胞會大量分泌UDP，並且這種含有UDP的細胞培養上清可以直接促進乳腺癌細胞的遷移，表明腫瘤化療所引起的UDP釋放可能是促進乳腺癌細胞轉移、逃逸的重要原因之一。分子機制的研究表明UDP及P2Y6可能是通過MAPKs以及NF-KB信號通路來誘導MMP-9的表達進而提高乳腺癌細胞的轉移。該研究將乳腺癌細胞的復發轉移與胞外危險信號有機地聯繫起來，對於乳腺癌復發轉移的分子機制研究以及基於胞外核苷酸的抗腫瘤藥物研發奠定了重要的理論基礎。在本課題的資助下課題負責人以第一或通訊作者身份在包括Oncotarget、Journal of Immunology以及Journal of biological chemistry等國際知名的學術期刊發表基金委標註的SCI論文8篇，項目組成員還多次受邀到冷泉港亞洲論壇、中國免疫學會年會，美國免疫學會年會等學術會議進行匯報交流，提高了研究團隊在相關領域的學術影響力，培養了多名青年學術骨幹，培養的2名博士研究生及4名碩士研究生也順利完成學業並取得了豐碩的成果。
