《肝癌相關成纖維細胞促進肝癌化療耐藥的分子機制研究》是依託中山大學，由吳祥元擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：肝癌相關成纖維細胞促進肝癌化療耐藥的分子機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：吳祥元
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
腫瘤相關成纖維細胞（CAF）作為腫瘤間質的主要成分，能促進腫瘤的發生髮展，但其在腫瘤耐藥方面罕有報導。在前期研究中我們率先分離鑑定了人肝癌相關成纖維細胞（HCC-CAF），並證實HCC-CAF可以促進肝癌免疫逃逸和侵襲轉移（Cancer Letters, 2012）。進一步研究發現HCC-CAF可以通過分泌大量的IL-6、HGF，及調節肝癌miR-21與let-7a的表達來誘導肝癌的化療耐藥，但其具體的分子調控機制亟待明晰。與腫瘤細胞相比，CAF表型穩定、異質性小，因此針對其設計的靶向治療可能更持久逆轉耐藥，有望成為肝癌化療增敏的新策略。本研究擬在此基礎上，結合體內外模型及臨床驗證分析HCC-CAF促進肝癌化療抵抗的分子機制，闡明其中的關鍵因子及其潛在調控信號通路。HCC-CAF促進肝癌化療抵抗分子機制的闡明，可為基於此的靶向治療提供新穎靶點，有望實現靶向治療下的化療增敏。
結題摘要
腫瘤相關成纖維細胞（CAF）作為腫瘤間質的主要成分，能促進腫瘤的發生髮展，但其在腫瘤耐藥方面罕有報導。在前期研究中我們率先分離鑑定了人肝癌相關成纖維細胞（HCC-CAF），並證實HCC-CAF 可以促進肝癌免疫逃逸和侵襲轉移。進一步研究發現CAF的存在可以顯著提高肝癌細胞的化療藥物抵抗能力，但其具體的分子調控機制亟待明晰。我們首先證實CAF在體內外可以顯著增加肝癌對順鉑等化療藥物的抵抗能力，進而發現CAF是通過分泌IL-6、HGF下調肝癌細胞15-PGDH的表達，而15-PGDH的表達減少後將激活肝癌細胞的自噬通路增加細胞自噬，而肝癌細胞自噬的增加幫助肝癌細胞抵抗化療藥物的損傷。另外，我們還發現CAF一方面通過分泌含有線粒體的微囊泡，將健康的線粒體通過囊泡轉運給腫瘤細胞，另一方面通過細胞因子調控的miRNA譜變化改變腫瘤細胞的內吞、自噬功能，使腫瘤細胞加強對CAFs傳遞的線粒體的“攝取、消化”從而改善在化療藥物損傷時的能量代謝而存活下來。通過本項目的實施，不僅為設計針對肝癌細胞群體耐藥的共同誘導因素CAF的靶向治療策略，探索肝癌治療的新模式—分子靶向治療增敏下的化學治療的可行性，為進一步開發逆轉肝癌耐藥的靶向藥物提供理論依據。
