《LOX在肝癌腫瘤起始細胞中的分子機制和功能特徵》是依託北京大學，由趙威擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：LOX在肝癌腫瘤起始細胞中的分子機制和功能特徵
- 項目負責人：趙威
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
腫瘤起始細胞（TIC）的發現和興起是研究肝癌發生、發展及治療措施進化的一次革命。肝癌的復發之源與TIC轉移機制有密切關係。其中賴氨醯氧化酶（LOX）是肝細胞變性-肝硬化-肝癌演進過程中的重要分子，參與肝癌的起源與微環境的調控，調節ECM信號轉導，是肝癌細胞轉移的幫凶。基於本組建立的一個識別肝癌腫瘤起始細胞的特異性抗體1B50-1，其能有效抑制肝癌的生長，同時發現LOX與其表達正相關，並共同受miRNA 200b的調控。因此本課題的研究從LOX調控肝癌起始細胞的致瘤、耐藥、生長、侵襲、轉移等特徵出發，結合臨床PDTX模型和病例標本，分析LOX聯合化療治療效果，判斷LOX是否能成為肝癌預後判斷的指標及治療的新靶點。利用晶片、蛋白技術，系統分析LOX上下游調控原件，探討與肝癌臨床特徵的聯繫。整合miRNA技術，分析、解釋肝癌發生及轉移分子生物學機制。進一步為探索肝癌治療的分子靶標提供有價值線索。
結題摘要
腫瘤起始細胞（TIC）是研究肝癌發生、發展及治療措施是關鍵的研究事件。肝癌的復發之源與TIC轉移機制有密切關係。其中賴氨醯氧化酶（LOX）是肝細胞變性-肝硬化-肝癌演進過程中的重要分子，參與肝癌的起源與微環境的調控，調節ECM信號轉導，是肝癌細胞轉移的幫凶。基於本組建立的一個識別肝癌腫瘤起始細胞的特異性抗體1B50-1，能有效抑制肝癌的生長，同時發現LOX與其表達正相關，因此，我們提出肝癌幹細胞的維持是通過腫瘤幹細胞分泌的LOX而伴隨發生的假說。因此本課題的研究從LOX調控肝癌起始細胞的致瘤、耐藥、生長、侵襲、轉移等特徵出發，結合臨床PDTX模型和病例標本，分析LOX聯合化療治療效果，判斷LOX是否能成為肝癌預後判斷的指標及治療的新靶點。利用晶片、蛋白技術，系統分析LOX上下游調控原件。其中重要結果顯示LOX 可以維持肝癌腫瘤幹細胞的祖性，侵襲性和耐藥性。並通過交聯細胞外基質中的膠原，激活了腫瘤表面整合素A7， 特異性的啟動了FAK的磷酸化和ERK的磷酸化。啟動了相關的轉錄因子而維持腫瘤的幹細胞特徵。其上游受miRNA 200b的調控，並伴隨著半乳糖凝集素3（GAL-3）的分泌增加。而GAL-3 又可以同細胞外基質中的成纖維細胞表面整合素B1結合，啟動ILK的磷酸化，造成NF-KB的激活，大量分泌IL8，而IL-8 通過CXCR1 重新激發乾細胞的活性。在此項研究中，我們探討LOX與肝癌臨床特徵的聯繫，整合miRNA技術，分析、解釋肝癌發生及轉移分子生物學機制。進一步為探索肝癌治療的分子靶標提供有價值線索，同時發現柑橘果膠具有抵抗幹細胞維持的狀態，具有潛在的開發價值。
