《生物節律基因NPAS2與肝癌預後的相關性及分子機制研究》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由呂卓敏擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：生物節律基因NPAS2與肝癌預後的相關性及分子機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：呂卓敏
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，其發病率和死亡率長期居高不下，生物節律基因調控異常與腫瘤的發生髮展關係密切，該領域已成為腫瘤研究的熱點。我們前期研究發現NPAS2基因rs2305160 及rs1562313位點多態性與肝癌患者預後顯著相關。本項目在此基礎上進一步探討NPAS2基因型及其表達水平與肝癌患者預後的相關性，利用siRNA干擾肝癌細胞中NPAS2基因的表達，檢測肝癌腫瘤生物學行為的變化，並通過全基因組表達晶片篩選表達差異基因，運用免疫共沉澱和蛋白質組學鑑定NPAS2相互作用蛋白，預測並驗證NPAS2基因的分子調控網路，深入探討NPAS2基因影響肝癌患者預後的分子機制，為肝癌新型分子標誌物的研究提供實驗證據及理論支持。
結題摘要
肝癌是致死率極高的惡性腫瘤之一，且世界50%以上的肝癌發生在我國，因此肝癌致病機制的研究對我國國民健康具有重大意義。近年來，已發現大量在肝癌及其癌旁組織中差異表達的基因，但這些基因的作用和如何將其正確運用到肝癌的預防和靶向治療中仍然是個難題。因此，深入探討肝癌發生髮展的分子機制進而尋找到肝癌靶向治療的新靶點，成為肝癌研究的重點及熱點。越來越多的證據表明，晝夜節律的破壞是與腫瘤的發生和發展是密切相關的。NPAS2，一個核心生物節律分子，已被證明是結直腸癌和乳腺癌的一個預後標誌物。但是到目前為止NPAS2在腫瘤中尤其是在肝細胞肝癌中，其潛在的生物學功能及其作用機制是完全不清楚的。本項目首先研究了NPAS2在肝癌組織中的表達及其臨床意義，然後系統地通過體內外兩方面實驗探討了NPAS2在肝癌細胞存活中發揮的重要作用及內在機制。本項目研究結果顯示NPAS2在肝癌中顯著升高，NPAS2表達高的患者其總生存期及無復發生存期均較短。體內外實驗顯示NPAS2通過促進細胞增殖，抑制線粒體依賴性的細胞凋亡顯著性的促進了肝癌細胞存活。NPAS2促進肝癌細胞存活的具體分子機制為：NPAS2能直接轉錄上調CDC25A，上調的CDC25A能夠去磷酸化CDK2/4/6及Bcl-2，從而促進細胞周期及抵抗細胞凋亡。此外還發現，另外一個核心節律分子BMAL1能與NPAS2形成異源二聚體結合到CDC25A的啟動子區上，從而轉錄調控CDC25A。BMAL1/NPAS2複合體介導了NPAS2促進肝癌細胞的生長。本項目的研究結果揭示了生物節律基因NPAS2調控肝癌生長進而影響肝癌進展的新機制，同時也為肝癌治療提供了新的潛在靶點。
