《天然生物鹼ISO-X/ICD選擇性殺傷肝癌幹細胞作用及機制研究》是依託上海交通大學，由李錦軍擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：天然生物鹼ISO-X/ICD選擇性殺傷肝癌幹細胞作用及機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：李錦軍
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
肝癌是我國發病率和死亡率均很高的一種惡性腫瘤。由於肝癌的早期診斷依然困難、能夠手術治療的肝癌僅占8%左右，術後5年生存率不足20%；化療效果由於肝癌的高度耐藥，療效很不理想。因此探索肝癌發生髮展的分子機制，尋找有效治療肝癌的策略是一項重要的課題。 . 癌幹細胞與惡性腫瘤的復發、轉移與不良預後密切相關，也是導致惡性腫瘤抗放化療的主要原因，明確肝癌幹細胞的多藥耐藥分子機制對於克服腫瘤的抗藥性，獲得有效化療方案具有重要意義。 .本項目擬以我們前期研究為基礎，探索肝癌幹細胞的多藥耐藥分子機制，驗證天然生物鹼單體ISO-X/ICD對肝癌幹細胞的體外、體內選擇性殺傷作用以及與其他常用化療藥物的協同作用及機制。進一步探討分化誘導、ISO-X/ICD處理以及改變癌幹細胞標誌物蛋白修飾（去糖基化）對肝癌幹細胞體外、體內生長行為的影響，為肝癌幹細胞靶向治療方案提供重要的實驗依據和必要的理論指導。
結題摘要
【研究背景】肝癌是我國發病率和死亡率均很高的一種惡性腫瘤。由於肝癌的早期診斷依然困難、能夠手術治療的肝癌僅占 8%左右，術後 5 年生存率不足 20%；化療效果由於肝癌的高度耐藥，療效很不理想。因此探索肝癌發生髮展的分子機制，尋找有效治療肝癌的策略勢在必行。癌幹細胞與惡性腫瘤的復發、轉移與不良預後密切相關，也是導致惡性腫瘤抗放化療的主要原因，明確肝癌幹細胞的多藥耐藥分子機制對於克服腫瘤的抗藥性，獲得有效化療方案具有重要意義。 【研究內容】（1）進行肝癌幹細胞的多藥耐藥特性及耐藥機制研究，首先 用常用化療藥物處理肝癌幹細胞和非癌幹細胞，對比觀察其對肝癌幹細胞功能（細胞增殖、體外遷移、侵襲能力，體內轉移能力）的影響；其次用流式細胞術分析藥物處理肝癌幹細胞的細胞周期、凋亡狀況改變；然後從天然生物鹼單體庫中篩選新的肝癌幹細胞敏感性藥物，並進行體內外驗證；（2）進行肝癌幹細胞靶向藥物 ISO-X/ICD 的實驗性治療研究，具體來說，首先進行以誘導肝癌幹細胞分化為基礎的肝癌治療研究；其次觀察改變肝癌標誌物蛋白修飾對肝癌實驗性治療效果如何；再次以ISO-X/ICD 增敏常規化療藥物為基礎的肝癌治療實驗性研究。 【重要結果】天然生物鹼ICD及其衍生物d-ICD不僅可以通過誘導肝細胞癌幹細胞的細胞凋亡、細胞周期阻滯於G2/M抑制肝細胞癌體內外增殖，而且可以通過下調肝細胞癌幹細胞標誌物CD133、多藥耐藥蛋白ABCG2、ABCB1等以及癌基因IGF2BP3的表達增加肝癌化療藥物索拉菲尼的治療效果，同時對阿黴素、順鉑等具有協同增效作用。轉錄因子Ikaros可以抑制肝細胞癌幹細胞標誌物CD133的表達，而糖基化抑制劑Tunicamycin不僅可以通過使CD133、EpCAM2、CD44、ABCG2等癌幹細胞標誌物蛋白或多藥耐藥蛋白去糖基化單獨抑制肝癌的發生髮展，還對5-Fu、順鉑等一線抗癌藥物具有協同增效作用。 【科學意義】 該項目研究成果，不僅初步闡明了肝細胞癌幹細胞標誌物CD133表達調控的機制、ICD及d-ICD選擇性殺傷肝癌幹細胞以及與一線化療藥物協同殺傷肝癌細胞、抑制其發生髮展的分子機制，同時也為肝癌幹細胞靶向治療方案的研發提供了重要的實驗依據和必要的理論指導。
