手性藥物

手性藥物（chiral drug），是指藥物分子結構中引入手性中心後，得到的一對互為實物與鏡像的對映異構體。每一對化學純的對映異構體的理化性質有所不同（不僅僅體現在旋光性上），根據不同的命名法則可以被命名為R-型或S-型、D-型或L-型、左旋或右旋。

基本介紹

• 中文名：手性藥物
• 外文名：手性藥物
• 定義：一對互為實物與鏡像的對映異構體
• 屬性：）是自然界的本質屬性之一

簡介

手性（Chirality）是自然界的本質屬性之一。作為生命活動重要基礎的生物大分子，如蛋白質、多糖、核酸和酶等，幾乎全是手性的，這些小分子在體內往往具有重要生理功能。目前所用的藥物多為低於50個原子組成的有機小分子，很大一部分也具有手性，他們的藥理作用是通過與體內大分子之間嚴格手性匹配與分子識別實現的。含手性因素的的化學藥物的對映體在人體內的藥理活性、代謝過程及毒性存在顯著的差異。當前手性藥物的研究已成為國際新藥研究的主要方向之一。

絕大多數的藥物由手性分子構成，兩種手性分子可能具有明顯不同的生物活性。藥物分子必須與受體（起反應的物質）分子幾何結構匹配，才能起到應有的藥效，就如右手只能帶右手套一樣。因此，往往兩種異構體中僅有一種是有效的，另一種無效甚至有害。

引言

手性製藥是醫藥行業的前沿領域，2001年諾貝爾化學獎就授予分子手性催化的主要貢獻者。自然界裡有很多手性化合物，這些手性化合物具有兩個對映異構體。對映異構體很像人的左右手，它們看起來非常相似，但是不完全相同。當一個手性化合物進入生命體時，它的兩個對映異構體通常會表現出不同的生物活性。對於手性藥物，一個異構體可能是有效的，而另一個異構體可能是無效甚至是有害的。手性製藥就是利用化合物的這種原理，開發出藥效高、副作用小的藥物。在臨床治療方面，服用對映體純的手性藥物不僅可以排除由於無效(不良)對映體所引起的毒副作用，還能減少藥劑量和人體對無效對映體的代謝負擔，對藥物動力學及劑量有更好的控制，提高藥物的專一性。因而具有十分廣闊的市場前景和巨大的經濟價值。目前世界上使用的藥物總數約為1900種，手性藥物占50%以上，在臨床常用的200種藥物中，手性藥物多達114種。全球2001年以單一光學異構體形式出售的市場額達到1 472億美元，相比於2000年的1 330億美元增長了10%以上。預計手性藥物到2010年銷售額將達到2 000億美元。

製取方法

簡介

一般可通過從天然產物中提取、外消旋體拆分法獲取手性藥物，近年來，隨著合成法的發展和先進分析技術的出現， 越來越多的手性化合物可通過化學合成法得到不對稱合成己成為獲取手性物質的重要手段，與此同時，隨著生物技術的不斷進步以及生物技術與有機化學的交叉融合也使得生物合成成為手性藥物生產取得突破的關鍵技術。

從天然產物中提取

在某些生物體中含有具備生理活性的天然產物，可用適當的方法提取而得到手性化合物，某些手性藥物是從動植物中提取的胺基酸、萜類化合物和生物鹼。如:具有極強抗癌活性的紫彬醇最初是從紫彬樹樹皮中發現和提取的。

外消旋體拆分法

通過拆分外消旋體在手性藥物的獲取方法中是最常用的方法。目前為止報導的拆分方法有機械拆分法、化學拆分法、微生物拆分法和晶種結晶法等。

化學拆分法是最常用和最基本的有效方法，它首先將等量左旋和右旋體所組成的外消旋體與另一種純的光學異構體(左旋體或者右旋體)作用生成兩個理化性質有所不同的非對映體，然後利用其物理性質的溶解性不同，一種溶解另一種結晶，用過濾將其分開，再用結晶一重結晶手段將其提純，然後去掉這種純的光學異構體，就能得到純的左旋體或右旋體。

生物合成

生物催化的不對稱合成是以微生物和酶作為催化劑、立體選擇性控制合成手性化合物的方法。用酶作為催化劑是人們所熟悉的，它的高反應活性和高度的立體選擇性一直是人們夢寐以求的目標。有機合成和精細化工行業越來越多地利用生物催化轉化天然或非天然的底物，獲得有用的中間體或產物。目前常用生物催化的有機合成反應主要有水解反應—酯化反應、還原反應和氧化反應等。自90年代以來己成功地用合成 —內酞胺類抗生素母核、維生素C、L一肉毒鹼、D一泛酸手性前體、 體藥物、旋胺基酸、前列腺素等。

化學合成

通過不對稱反應立體定向合成中一對映體是獲得手性藥物最直接的方法.主要有手性源法、手性助劑法、手性試劑法和不對稱催化合成方法。

手性源合成

手性源合成是以天然手性物質為原料，經構型保持或構型轉化等化學反應合成新的手性物質。在手性源合成中，所有的合成轉變都必須是高度選擇性的，通過這些反應最終將手性源分子轉變成目標手性分子。碳水化合物、有機酸、胺基酸,菇類化合及生物鹼是非常有用的手性合成起始原料，並可用於複雜分子的全合成中。

手性助劑法

手性助劑法利用手性輔助劑和底物作用生成手性中間體，經不對稱反應後得到新的反應中間體，回收手性劑後得到目標手性分子。藥物(S)一荼普生就是以酮類化合物為原料利用手性助劑—灑石酸酯來製備的。

手性試劑法

手性試劑和前手性底物作用生成光學活性產物。目前，手性試劑誘導已經成為化學方法誘導中最常用的方法之一。如：q—蒎烯獲得的手性硼烷基化試劑已用於前列腺素中間體的製備。

催化不對稱合成

在不對稱合成的諸多方法中，最理想的是催化不對稱合成，它具有手性增殖、高對映選擇性、經濟，易於實現工業化的優點，其中的手性實體僅為催化量。手性實體可以是簡單的化學催化劑或生物催化劑，選擇一種好的手性催化劑可使手性增值10萬倍。1990，年諾貝爾化學獎獲得者哈佛大學Corey教授稱不對稱催化中的手性催化劑為“化學酶"。這是化學家從合成的角度將生物酶法化學化。即化學型的手性催化劑代替了生物酶的功能。2001年，諾貝爾化學獎授予在不對稱催化技術領域作出傑出貢獻的Navori等二位化學家。

不對稱催化氫化反應

不對稱催化氫化反應是在手性催化劑作用下氫分子將含有碳碳、碳氮、碳氧雙鍵的烯烴、亞胺和酮類等前手性底物加成轉化為手性中心含氫的產物。如：治療神經系統帕金森病的藥物—左旋多巴，以及孟山都公司年銷售額達10億美元的高效消炎解熱鎮痛藥(s)—荼普生。

不對稱催化氧化反應

雙鍵不對稱催化氧化在手性藥物生產中具有重要地位它包括不對稱環氧化和不對稱雙羥基。1988年，Sharpless用手性配體金雞納鹼與四氧化餓進行烯烴的不對稱催化羥基化反應，現己成功用於抗癌藥物紫杉醇邊鏈的不對稱合成。

不對稱催化環丙烷化反應

光學活性的環丙烷類化合物具有重要的生物活性。工業上主要利用不對稱環丙烷化反應合成除蟲菊醋或生產擬除蟲菊醋類農藥，

不對稱催化羰基合成反應

羰基合成可用來合成手性藥物，如消炎鎮痛解熱新藥布洛芬。

另有不對稱催化羰基還原反應和不對稱雙鍵轉移反應合成等，目前均已用於工業生產之中。

合成方法

從天然產物中提取是獲得手性藥物的最基本方法之一但天然的原料是有限的不能夠獲得大量的低價藥物。

外消旋體拆分法的化學拆分需要選擇適當的溶劑，更為關鍵的是找出一個很合適的拆分劑是這是十分困難的。對外消旋底物進行不對稱水解拆分製備手性化合物缺點是必需先合成外消旋目標產物，拆分的最高收率不會超過50%。

酶催化手性藥物合成與化學法相比，微生物酶轉化法的立體選擇性強，反應條件溫和，操作簡便，成本較低，污染少，且能完成一些在化學反應中難以進行的反應。然而，有些生物催化劑價格較高，對底物的適用有一定的局限性。具有高區域和立體選擇性、反應條件溫和、環境友好的特點。

化學合成的前三類方法都要使用化學計量的手性物質。雖然在某些情況他們可以回收重新使用。但試劑價格昂貴不宜使用於生產中等價格的大眾化手性藥物。不對稱催化法，它具有手性增殖、高對映選擇性、經濟，易於實現工收化的優點，是最有希望、最有前途的合成手性性藥物的方法。不對稱催化最強有力而獨特的優勢是手性增殖，通過催化反應量級的手性原始物質來立體選擇性地生產大量目標手性產物，不需要像化學計量不對稱合成那樣消耗大量的手性試劑。但昂貴的過渡金屬以及有時比過渡金屬還貴的手性配體卻限制了這一方法的套用。所以需要探索出簡單易行的合成手性配體的新方法篩選出高活性、高立體性的催化劑以拓展其套用範圍。

目前，工業上一般採用化學—酶合成法，在某些合成的關鍵性步驟，採用純酶或微生物催化合成反應，一般的合成步驟則採用化學合成法，以實現優勢互補。而隨著化學生物等多學科的交叉融合，化學—生物合成法的運用以及質優價廉的手性催化劑將是以後製備手性藥物的研究方向。

結語

目前，國際上手性和手性藥物的研究正處於方興未艾的階段，過去30年中手性科學取得的巨大進展更將推動這一研究領域的蓬勃發展，也為我國將在手性科學的發展、實現手性藥物的工業化等手性技術的突破方面提供了難得的機遇。相信我國科學工作者在其不懈努力下也將在手性製藥方面取得巨大成就。

國內市場

手性與手性藥物研究中的若干問題研究取得了以下幾方面的重要進展：發展了構築手性季碳中心及合成砌塊的新方法並用於合成了一系列具有藥用價值的天然產物及類似物，如Crinane、Mesembrine、Lycoramine、Lyco-rane、Conessine、CP一99、L一733，060及其對映體、常山鹼與異常山鹼、Haliclorensin、Se-facviptine及類似物deoxocassine和一種HIV蛋白酶抑制劑等。 設計合成了硫代瞵醯胺類手性配體和含有酚羥基的手性瞵化合物，在Michael加成反應和Aza-Baylis-Hillman反應中取得了很好的結果，並對反應機理進行了詳細的研究，為前列腺素和頭孢類藥物基本骨架的合成提供了新方法。

在含有生氮基團負離子對亞胺加成反應中實現了高立體選擇性，發展了合成光學活性的a一羥基一b-胺基酸的機關報方法；發展了雙功能手性催化劑，這些催化劑在矽腈化反應中有良好的催化活性和對映選擇性。

在有機小分子催化中發現L．脯氨醯胺能夠催化不對稱直接Aldol反應，實現了非對稱酮的不對稱趨勢的區域選擇性和對映選擇性控制，結合反應機理研究；抗愛滋病的手性藥物合成方法學的研究取得了重要進展完成了具有自主智慧財產權的抗HIV新藥的臨床前研究．

找到了羥腈化酶、糖苷化酶、腈水合冀和醯胺水解酶的新酶源，並對羥腈化酶和腑水合酶分離、純化和酶結構進行了研究．同時建立了羥腈化酶微水相反應體系；脂酶催化的去對稱化反應消旋環氧的水介酶促拆分反成委碳絲氨酸和異絲氨酸反應進行了研究，將生物催化方法套用到一些重要藥物分子及重要生理活性分子的組成部分的合成。

建立了幾種手性配體及金屬催化劑的負載化新方法以及“均相催化一液/液兩相分離”催化劑分離回收新方法，發展了以水和聚乙二醇為反應介質的環境友好的不對稱反應，將負載手性催化劑套用於羰基還原反慶及抗抑鬱症的手性藥物的合成。

對苯環壬酯和戊乙奎醚光學異構體的合成進行了較系統的研究，建立了M受體各亞型特異性評價和篩選模型，研究了各個光學異構體的藥理活性和毒性。發現了兩個目標藥物的活性異構體，為進一步開發這類藥物打下了基礎。

據悉，該項目兩年來共發表SCI論文241篇，其中在重要國際學術刊物上發遭受論文84篇，授權專利5項。

多數治療藥物種類將為手性化學品提供有利的增長機會。實際上，專利藥品生產廠家將越來越多地轉到旋光純化合物，預計在以後的5年期間，市場上超過半數的新藥將會含有旋光純活性成分。而且，藥品生產廠家將會擴大手性化學品的使用，對現有的產品加強專利保護，開發具有安全、有效和方便優勢的新治療劑。如此一來，5年後，手性化學品占總藥物化學品需求的比例將從61%上升到70%左右。

目前，國內使用手性製藥技術推動產品升級的製藥企業主要有恆瑞醫藥、華邦製藥和現代製藥，由於其擁有優勢突出的技術，因而產品面臨著極其廣閼的市場前景，對公司業績本身也具有強大的支撐力量。

恆瑞醫藥公司採用單一對映體的手性藥物——左亞葉酸鈣(Calcium levofolinate)替代了原有的消旋體亞葉酸鈣。

恆瑞醫藥2004年亞葉酸鈣的銷售收入達到了1．2億元。因此，左亞葉酸鈣對亞葉酸鈣的市場替代規模也是明確而龐大的。

華邦製藥公司的新產品——左西替利嗪是占抗過敏藥最大市場份額的西替利嗪的旋光體，比西替利嗪具有更高的藥效及更高的安全性。

可以預計，左西替利嗪對西替利嗪的市場替代規模至少在2億以上。

現代製藥作為目前國內惟一掌握硫辛酸手性拆分技術的廠家，現代製藥通過改進生產工藝，有效提高了阿奇毒素、硫辛酸、硫辛醯胺等產品的產量，降低了成本同時也強化了公司的盈利能力。