手性助劑

手性助劑是一種為了控制立體化學的合成結果而暫時加入到有機合成反應中的化合物或單元。手性作為一個輔助劑可以偏置一或更多後續反應（subsequent reactions）的立體選擇性。通常輔助劑可以從基板（substrate）上切下然後回收以供將來使用。

基本介紹

• 中文名：手性助劑
• 外文名：chiral auxiliary reagent
• 又稱：手性輔助劑
• 技術：不對稱合成的新技術

簡介

手性助劑是不對稱合成的新技術，均是對映體化合物，這些化合物通過共價鍵暫時與底物相連線。在該底物以後所進行的反應過程中，這些手性助劑誘導出所希望的手性或使生成的對映體之一過量，最後再將這些助劑裂掉回收。一個例子是（S，S）A-74704的合成，該化合物是HIV蛋白酶抑制劑，是治療愛滋病的一種候選藥物。另一個例子：手性助劑（2，5-二甲基吡咯烷）先與環已酮反應，以誘導立體選擇反應，然後脫去，對映體過量達80%。

手性助劑使用於不對稱合成的反應通式

大部分的生物分子和標靶藥物存在著兩種可能的鏡像異構物（又稱對映異構）中的其中一種；因此，天然產物和藥物試劑的化學合成通常被設計成獲得目標在單一鏡像化合物（enantiomerically pure）的形式。化學家會使用很多方法去合成所期望的立體異構物，而加入手性助劑即為方法之一。

非對稱合成

為了控制化合物立體中心的絕對構造，手性助劑會在合成途徑中被結合。在眾多使用手性助劑的合成中David A.Evans cytovaricin的合成被認為是經典。他利用一個不對稱烷基化反應和四個不對稱羥醛縮合反應而成的噁唑烷酮手性輔助劑，產生出有9個立體中心的絕對立體化學結構。

如圖是Cytovaricin，於1990年被D.A.Evans所合成出來的產物。藍色及紅色的鍵結表示用手性助劑鑲嵌出的立體結構中心。

Cytovaricin

一個典型反應在輔助引導下的立體選擇性轉化需要三個步驟：首先，由輔助劑共價結合在基板上；接著，所產生的化合物會進行一或多種非鏡像選擇性（diastereoselective）的轉換；而最後，輔助劑在不會引起所需產物外消旋化（racemization）的情況下被移除。使用化學劑量輔助劑花費的能量加上合成步驟中結合和除去所需的能量使得此途徑似乎較沒效率。然而，對許多轉化物來說，可以產生立體選擇性的方法必須依賴手性助劑。此外，使用手性助劑的轉換趨於多用途且好研究，從而使得單一鏡像異構物的獲得變得最為省時。

更進一步說明，在輔助劑引導反應下的產物為非鏡像異構物（或稱非對映異構），能使他被一些方法如管柱層析法（column chromatography）或是結晶做簡單分離。

幾種常見的手性助劑

8-苯基薄荷醇

在先前手性助劑使用於不對稱合成的範例中常用的是8-苯基薄荷醇丙烯酸酯和5-苄氧甲基環戊二烯（5-benzyloxymethylcyclopentadiene）之間的不對稱雙烯加成反應（狄耳士–阿德爾反應）。而環化反應後的產物碘代內酯（iodolactone）如圖所示，為典型Corey反應中，前列腺素合成的中間產物。因為丙烯酸酯的背面被輔助劑阻擋，所以環化反應只能發生在烯烴的前方。

手性助劑(-)-8-苯基薄荷醇來合成前列腺素

噁唑烷酮

噁唑烷酮（2-Oxazolidone）輔助劑，由大衛·A·伊凡斯普及於世，已經被套用到許多立體選擇性轉換上，包括羥醛縮合反應、烷基化反應，和狄爾斯-阿爾德反應（又稱雙烯加成反應）。噁唑烷酮取代4和5位置。透過空間位阻（立體阻礙），因此取代基引導了各種基團取代的方向。而輔助劑便隨後被除去，例如：透過水解的方式。

幾種常見的噁唑烷酮手性輔助劑

噁唑烷酮可以從胺基酸或從容易取得的氨基醇（Alkanolamine）中製備出。大量的噁唑烷酮是有市售的，包括如圖四種。

噁唑烷酮醯亞胺加上強鹼，像是二異丙基氨基鋰能選擇性提供（Z）-烯醇的強鹼，噁唑烷酮醯亞胺的α碳去質子化，最終它可以進行立體選擇性烷基化。

噁唑烷酮輔助劑在立體選擇性的羥醛縮合反應是最為廣泛使用的。使用三氟甲磺酸二丁硼作為路易士酸和二異丙基乙胺作為鹼所形成的軟烯醇化反應，會產生出（Z）-烯醇化物。而此化合物可用醛當作基板形成非鏡像選擇性的羥醛縮合反應。這種轉化是非常有能量的，因為它形成了兩個連續的立體結構中心。

硫酸偽麻黃鹼

（R，R）-和（S，S）-硫酸偽麻黃鹼皆可作為手性助劑。硫酸偽麻黃鹼與羧酸、酸酐和醯氯反應形成硫酸偽麻黃醯胺（pseudoephedrine amide）。

羰基的α-質子很容易被非親核鹼移除，而近一步形成烯醇化物（enolate）。加成化合物的構造是被甲基所導向的，例如鹵代烷。因此，任何加成產物與甲基成反相位，而與羥基成同相位。硫酸偽麻黃鹼手性助劑的後續移除，是藉由適當的親核試劑切除醯胺鍵而完成。

硫酸偽麻黃鹼的兩種鏡像異構物皆可市售。外消旋硫酸偽麻黃鹼是市售的蘇達菲（Sudafed）以及其他品牌的鼻腔解充血劑。因為硫酸偽麻黃鹼可以轉化為非法物質甲基苯丙胺，所以不管是學術用途或工業研究上的購買，都是受到監管的。

硫酸偽麻黃醯胺的非鏡像選擇性被認為是結構所造成的，因為烯醇鋰的其中一個面向，會被醇化鋰和與鋰陽離子有關的溶劑分子阻擋住。根據此說法指出，在烷基化步驟的非鏡像選擇性高度依賴於氯化鋰的存在量與所使用的溶劑，四氫呋喃（THF）。一般來說，4到6當量的氯化鋰就足以讓烯醇化物在THF溶液中的反應莫耳濃度達到飽和。

工業上的手性助劑

手性助劑通常是可靠且多功能的，使得大量的單一鏡像異構物可在省時的方式下合成。因此，手性助劑經常會在藥物開發的初期階段被使用。

HIV蛋白酶抑制劑的合成

（1）HIV蛋白酶抑制劑（Tipranavir）：HIV蛋白酶抑制劑（Tipranavir）被銷售用於愛滋病的治療。Tipranavir在藥物化學用途中的第一鏡像選擇性，包括有機酮試劑的共軛加成手性麥可受體。Michael受體中的噁唑烷酮控制著此兩立體中心中其中一個的立體性。

（2）阿托伐他汀（Atorvastatin）：阿托伐他汀的鈣鹽在市場上的銷售名為立普妥（Lipitor）是一種降低血中膽固醇的藥物。Atorvastatin在藥物化學用途中的第一鏡像選擇性依賴著非鏡像選擇性的醇醛縮合反應，而反應中使用手性酯來建立醇的兩個立體中心的其中一個。Atorvastatin在商業用途上因容易獲得的異抗壞血酸而被發揚光大。