一種穩定的藥物組合物:專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,附圖說明,技術領域,

一種穩定的藥物組合物

《一種穩定的藥物組合物》是江蘇正大天晴藥業股份有限公司於2007年7月5日申請的專利，該專利的公布號為CN101336920，授權公布日為2009年1月7日，發明人是董平、謝華、陳智林、張喜全。

《一種穩定的藥物組合物》涉及一種穩定的口服藥物組合物，具體地涉及含有瑞舒伐他汀鈣、微粉矽膠和藥學上合適的輔料的藥物組合物，以及其製備方法和用途。

2020年7月14日，《一種穩定的藥物組合物》獲得第二十一屆中國專利獎優秀獎。

基本介紹

中文名：一種穩定的藥物組合物
申請人：江蘇正大天晴藥業股份有限公司
申請日：2007年7月5日
申請號：2007100248609
公布號：CN101336920
公布日：2009年1月7日
發明人：董平、謝華、陳智林、張喜全
地址：江蘇省連雲港市新浦區巨龍北路8號
Int. Cl.：A61K31/505(2006.01)、A61K47/02(2006.01)、A61P3/06(2006.01)、A61P9/10(2006.01)
類別：發明專利

專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,附圖說明,技術領域,權利要求,實施方式,榮譽表彰,

專利背景

瑞舒伐他汀鈣是一種有效的3-羥基-3-甲基戊二酸單醯輔酶A還原酶（HMGCoA還原酶）抑制劑，可用於治療高膽甾醇血、高脂蛋白血和動脈粥樣硬化，它在降低低密度脂蛋白（LDL-C）、升高高密度脂蛋白（HDL-C）方面的作用優於已上市的其它他汀類藥物，耐受性與安全性好，被譽為“超級他汀”。

瑞舒伐他汀鈣的一個缺點是：在某些情況下，如較高溫度或較高濕度環境中，它很容易降解，形成的主要產物為（3R，5S）內酯降解產物和氧化產物，從而造成配製產品操作困難，而且製備得到的藥物組合物達不到儲存期的要求。這種不穩定性是由其結構本身所決定的，瑞舒伐他汀鈣分子中庚烯酸鏈上的β，δ-羥基非常不穩定，其中，碳-碳雙鍵相鄰的羥基很容易被氧化成酮官能團，也能夠發生分子內環合，生成內酯。

因此，要得到一種可供上市銷售的長期穩定的瑞舒伐他汀鈣藥物組合物，就必須解決其容易降解的問題。

中國專利ZL93100650中公開了一種含有他汀類化合物的穩定藥物組合物，該組合物是通過加入一種能夠使該組合物的水溶液或分散液的pH值至少保持在8的鹼性介質（例如碳酸鹽或碳酸氫鹽）來達到穩定作用。然而，該專利發明人在多次實驗中發現，單獨控制組合物的pH值，還不足以解決瑞舒伐他汀鈣組合物的穩定性問題。

中國專利ZL00122484中公開了一種含有瑞舒伐他汀或其可藥用鹽的穩定藥物組合物，該組合物是通過加入作為穩定劑的陽離子為多價的三鹼價磷酸鹽（例如三鹼價磷酸鈣）來達到穩定目的的。然而，該專利發明人在多次實驗中均發現，按照專利ZL00122484中公開的含有三鹼價磷酸鈣的處方，採用中國國內常用的濕法制粒技術制粒，在40℃熱風循環烘箱乾燥過程中，組合物顆粒由純白色逐漸變為淡黃色甚至黃褐色。尤其在工業化大生產過程中，濕顆粒產量大，烘乾時間較長，這種變色將無法避免。這種顯著的變化會直接導致生產的失敗。按照專利ZL00122484中公開的方法製備得到的組合物，放置在30℃，相對濕度75％條件下，七天后組合物明顯變黃，說明生成了其它有色雜質。

專利ZL00122484中採用乾粉直接壓片法或者流化床乾燥法來降低所述組合物在潮濕條件下的暴露時間，這兩種方法雖然規避了瑞舒伐他汀鈣組合物在製備過程中變黃的現象，卻絲毫沒有改變該組合物在高濕條件下存儲會變黃的事實。

同時，這兩種方法也有很多缺點，如：乾粉直接壓片法中乾粉的流動性差將導致片劑重量差異大；不同種粉末由於密度不同可能分層從而導致片劑中活性成分分布不均勻；粉末中含有空氣多，可壓性差，會導致片劑脆碎度不達標甚至裂片；壓片過程中粉塵飛揚，高活性的藥物隨呼吸道進入人體，對操作人員有潛在的傷害；壓片設備漏粉嚴重，生產損失量大等等。2007年前，中國國內壓片機還不適合乾粉直接壓片，因此，這種方法不適合在中國國內大規模普及使用。流化床乾燥法雖然能夠加快乾燥速度，減少組合物顆粒在濕熱條件下的暴露時間，但是，流化床設備非常昂貴，同時還需要配備較大規模的壓縮空氣系統，而且乾燥過程中顆粒損失較大。高生產成本限制了該方法在中國國內的大規模普及使用。

《一種穩定的藥物組合物》發明人通過長期大量的實驗摸索，出入意料地發現一種新的瑞舒伐他汀鈣組合物，該組合物在製備、存儲、高濕實驗過程中都不會變黃，而且能夠保證長期儲存的穩定性，從而完成了該發明。該發明組合物例如在室溫條件下，在兩年或更長的時間後，採用高效液相方法測定，組合物的雜質總量仍在0.5％以下，基本沒有降解；該發明組合物還具有十分優良的溶出特性，如1分鐘之內完全崩解，5分鐘內可以溶出90％以上，迅速完全的溶出能夠保證活性成分迅速徹底的吸收，從而使該組合物具有起效快、生物利用度高的優良特性；同時，該組合物具有處方、工藝簡單，無需特殊生產設備、成本低廉等優點，很適合中國國內大規模生產。

發明內容

專利目的

《一種穩定的藥物組合物》的目的是提供一種穩定的、適合於工業化大生產的口服藥物組合物。

技術方案

《一種穩定的藥物組合物》發明的組合物包括：以組合物重量計，1-40％的瑞舒伐他汀鈣作為活性成分；以組合物重量計，0.2-25％的微粉矽膠，和藥學上合適的輔料。其中，瑞舒伐他汀鈣的含量優選為，以組合物重量計2-25％；微粉矽膠的含量優選為，以組合物重量計0.5-15％。

藥學上合適的輔料可以選自藥學上可接受的填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑中的一種或幾種成分的混合物。

合適的填充劑選自乳糖、微晶纖維素、預膠化澱粉、澱粉、糊精、甘露醇、纖維素、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、木糖醇中的一種或幾種；優選乳糖和微晶纖維素的混合物。

合適的崩解劑選自交聯聚維酮、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯羥丙基甲基纖維素中的一種或幾種；優選交聯聚維酮。

合適的粘合劑選自聚維酮、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素中的一種或幾種；優選的粘合劑為羥丙基甲基纖維素和聚維酮；尤其優選聚維酮。

合適的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、硬脂酸、精製氫化植物油、棕櫚酸、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂中的一種或幾種；優選硬脂酸鎂。

應該理解：一種具體的賦形劑可以同時充當粘合劑和填充劑，或充當粘合劑、填充劑和崩解劑。一般地，填充劑、粘合劑和崩解劑和潤滑劑等輔料的總量與瑞舒伐他汀鈣和微粉矽膠的量一起占組合物重量的100％。

從防潮、避光、美觀和服用方便的目的考慮，該發明組合物也可採用常規的包衣材料進行包衣，如可以用胃溶型薄膜包衣粉包衣，其中包衣材料使該發明組合物增重1％-3％。

《一種穩定的藥物組合物》提供的組合物優選為：含有瑞舒伐他汀鈣、微粉矽膠、微晶纖維素、乳糖、交聯聚維酮、聚維酮和硬脂酸鎂的組合物；含有瑞舒伐他汀鈣、微粉矽膠、預膠化澱粉、甘露醇、低取代羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和硬脂酸鎂的組合物；含有瑞舒伐他汀鈣、微粉矽膠、微晶纖維素、交聯羥丙甲基纖維素、硬脂酸的組合物；含有瑞舒伐他汀鈣、微粉矽膠、乳糖、微晶纖維素、交聯聚維酮、乙基纖維素和硬脂酸鎂的組合物。該發明提供的組合物最優選為，含有瑞舒伐他汀鈣、微粉矽膠、微晶纖維素、乳糖、交聯聚維酮、聚維酮和硬脂酸鎂的組合物。

《一種穩定的藥物組合物》提供的組合物可以採用本領域中常用的標準技術和製備方法製備，比如可以採用中國國內常用的濕法制粒技術製備。將瑞舒伐他汀鈣及微粉矽膠分別過篩後混合均勻；再加入處方量的過篩的合適輔料，如填充劑、粘合劑和崩解劑（內加）等，充分混合均勻；根據需要，可以選擇性的加入少量的水製得軟材，過篩制粒；濕顆粒在烘箱中烘乾後，將乾顆粒過篩整粒；加入處方量的崩解劑（外加），適當混合後再加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻；檢測中間體含量及水分後，壓片。上述製備過程中，崩解劑的加入方式可以選擇一次加入（內加）或者分兩次加入（部分內加，部分外加）。根據需要，還可以採用本領域中常用的包衣方法進行包衣。將按照上述方法製得的片芯除去細粉進行薄膜包衣，即得。

《一種穩定的藥物組合物》組合物可以治療和/或預防高脂血症、高膽固醇血症和動脈粥樣硬化。

《一種穩定的藥物組合物》組合物可採用中國國內常用的濕法制粒技術製備，製備過程中，組合物顆粒一直呈白色，不會生成其它有色雜質，保證了生產的順利進行；該發明組合物的處方、工藝簡單，可控性強，成本低廉，很適合中國國內生產；該發明組合物具有長期儲存穩定性，如在常溫條件下儲存兩年後仍然穩定，外觀呈白色；此外，該發明組合物還具有很好的崩解和溶出特性，能夠保證活性成分迅速徹底的吸收，從而使該組合物具有起效快、生物利用度高的優良特性。

附圖說明

附圖1樣品1、樣品2和樣品3的溶出曲線

附圖1

技術領域

《一種穩定的藥物組合物》涉及一種穩定的藥物組合物，具體地涉及含有瑞舒伐他汀鈣：雙[（E）-7-[4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-[甲基（甲基磺醯基）氨基]嘧啶-5-基]-（3R，5S）-3，5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽（如式I所示）的穩定藥物組合物。

式I

權利要求

1.一種穩定的口服藥物組合物，包括以組合物重量計2-25％的作為活性成分的瑞舒伐他汀鈣、0.5-15%的微粉矽膠和藥學上合適的輔料，其通過如下方法製備：將瑞舒伐他汀鈣和微粉矽膠混合，再加入合適的輔料充分混合，經制粒、乾燥、整粒後加入合適的輔料混合均勻，製成有一定形狀的適合口服的組合物。

2.權利要求1所述的穩定的口服藥物組合物，其中藥學上合適的輔料選自藥學上可接受的填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑中的一種或幾種。

3.權利要求1所述的穩定的口服藥物組合物，含有瑞舒伐他汀鈣、微粉矽膠、微晶纖維素、乳糖、交聯聚維酮、聚維酮和硬脂酸鎂。

4.權利要求1-3中任一項所述的穩定的口服藥物組合物在製備治療和/或預防高脂血症、高膽固醇血症和動脈粥樣硬化的藥物中的套用。

實施方式

下列實施例中，評價組合物的溶出速率時，操作方法採用中國藥典2005年版二部附錄XC第二法，儀器設備使用ZRS-8G智慧型溶出儀（天津大學無線電廠）、UV2450紫外-可見分光光度計（日本島津公司）；評價組合物的長期穩定性，檢測方法採用高效液相法，所使用的儀器設備為島津高效液相色譜儀LC-10A系列。