《一種供注射用的蘭索拉唑組合物》是江蘇奧賽康藥業有限公司於2011年5月10日申請的專利，該專利的申請號為2011101193671，公布號為CN102151265A，授權公布日為2011年8月17日，發明人是趙俊、葉東、蔡繼蘭，該發明屬於醫藥製備技術領域。
《一種供注射用的蘭索拉唑組合物》所述組合物含有蘭索拉唑和乙二胺四乙酸二鈉，其中，蘭索拉唑和乙二胺四乙酸二鈉的重量比例為1:0.02～0.1，該組合物是通過下列方法製備而成：1）藥液配製：取蘭索拉唑和乙二胺四乙酸二鈉置配製罐內，加注射用水，攪拌使混合均勻，加入氫氧化鈉使溶解並調節pH值為11.5～12.0；2）膠塞處理；3）無菌過濾、分裝；4）真空冷凍乾燥即得。該發明供注射用的蘭索拉唑組合物，對蘭索拉唑這一類極易與膠塞中滲出物反應的藥物，可以同時有效保證產品可見異物和不溶性微粒符合注射劑要求。
2013年，《一種供注射用的蘭索拉唑組合物》獲得第八屆江蘇省專利項目獎優秀獎。
基本介紹
- 中文名：一種供注射用的蘭索拉唑組合物
- 公布號：CN102151265A
- 公布日：2011年8月17日
- 申請號：2011101193671
- 申請日：2011年5月10日
- 申請人：江蘇奧賽康藥業有限公司
- 地址：江蘇省南京市江寧科學園科建路699號
- 發明人：趙俊、葉東、蔡繼蘭
- Int.Cl.：A61K31/4439（2006.01）I、A61K47/18（2006.01）I、A61K9/19（2006.01）I、A61P1/04（2006.01）I、A61J1/14（2006.01）I
- 代理機構：南京眾聯專利代理有限公司
- 代理人：盧霞
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
蘭索拉唑（lansoprazole）化學名為2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基-1H-苯並咪唑]。
蘭索拉唑結構式
蘭索拉唑是蘭索拉唑屬於質子泵抑制劑。該藥分布於胃黏膜壁細胞的酸性環境後，轉變為有活性的代謝物。這種代謝物與存在於酸生成部位的H,K—ATP酶的巰基結合，通過抑制H,K—ATP酶的活性而抑制酸分泌。
蘭索拉唑抑制胃酸分泌作用呈劑量依賴性，藥後24小時內對基礎和刺激引起的胃酸分泌均有抑制作用。健康成人1次30毫克，一日2次靜脈給藥，可見持續的胃酸分泌抑制作用。
有報導在酸性條件下，血液凝固與血小板聚集受到很大損害。血液凝固所形成的纖維蛋白，在酸性條件下可被胃蛋白酶溶解。該藥通過升高胃內pH值而改善血液凝固與血小板聚集功能，抑制胃蛋白酶的活性而發揮抑制出血的作用。另外，在酸性條件下，胃的損傷黏膜修復受到抑制，該藥通過抑制酸分泌而使胃內pH值上升，促進損傷黏膜的修復。
蘭索拉唑在酸性環境下不穩定，在配製過程中，均採用了較高的pH值（通常在10.5以上），以提高蘭索拉唑配製溶液的物理和化學穩定性。隨著pH值的升高，內容物與內包裝材料（特別是膠塞）的相容性受到了極大的挑戰，加之蘭索拉唑這一類質子泵抑制劑本身就極易與膠塞中的滲出物發生反應，較高的pH值只是加劇了這一過程，同時，由於蘭索拉唑供注射用的凍乾製劑在製備及儲運過程中都處於負壓狀態，即便內容物很少與膠塞接觸，膠塞中的滲出物也會向負壓的一面遷移，從而與蘭索拉唑發生反應，導致可見異物及不溶性微粒不合格，這些微粒進入人體，導致毛細血管栓塞和肉芽腫，大大增加臨床用藥風險。
使用鍍膜（覆膜）膠塞，通過相對惰性的膜的阻隔，可在一定層度上改善以上缺陷，但往往導致成本的大幅增加，同時膠塞中對向負壓一面遷移的滲出物，惰性膜阻隔效果並不理想，從而出現長期放置後製劑可見異物及不溶性微粒不合格的現象。
而2011年5月前已有的其他技術均沒有對以上缺陷提出改善的建議：中國專利CN200710201149.6公開了一種治療消化性潰瘍藥物組合物，沒有解決上述技術缺陷。中國專利CN200810001185.2公開了一種注射用蘭索拉唑凍乾粉及其製備方法，沒有解決上述技術缺陷。中國專利CN200410036486.0公開了一種蘭拉索唑可供注射的凍乾組合物及其製作方法，沒有解決上述技術缺陷。中國專利CN200410065853.X公開了一種注射用蘭索拉唑鈉製劑及其製備方法，沒有解決上述技術缺陷。中國專利CN200610045935.7公開了一種生產工藝簡單，易於操作，產品質量易於控制的蘭索拉唑鈉凍乾粉針及其製備方法，沒有解決上述技術缺陷。中國專利CN200510200782.4公開了一種治療消化性潰瘍藥物組合物，沒有解決上述技術缺陷。中國專利CN200510040368.1公開了一種蘭索拉唑凍乾粉針劑及其製備方法，沒有解決上述技術缺陷。中國專利CN200610025754.8公開了一種注射用蘭索拉唑製劑，沒有解決上述技術缺陷。中國專利CN200710147351.5公開了一種蘭索拉唑的凍乾粉針及其製備方法，沒有解決上述技術缺陷。中國專利CN200810122761.9公開了一種蘭索拉唑凍乾粉針劑及其製備方法，沒有解決上述技術缺陷。中國專利CN200710122134.0公開了一種蘭索拉唑藥物組合物，其含有不少於10％重量的鹼性物質作為穩定劑，用於治療消化性潰瘍，沒有解決上述技術缺陷。中國專利CN200910064447.4公開了一種注射用蘭索拉唑凍乾粉針劑的製備方法，沒有解決上述技術缺陷。中國專利CN201010221999.4公開了一種蘭索拉唑的凍乾粉針及其製備方法，沒有解決上述技術缺陷。中國專利CN201010125552.7公開了一種蘭索拉唑藥物組合物，沒有解決上述技術缺陷。中國專利CN201010152664.1公開了一種注射用蘭索拉唑製劑及其製備方法，沒有解決上述技術缺陷。中國專利CN201010198253.6公開了一種注射用蘭索拉唑組合物凍乾粉，沒有解決上述技術缺陷。中國專利CN200980110944.1公開了一種包含奧美拉唑、蘭索拉唑和碳酸氫鈉的藥物組合物，沒有解決上述技術缺陷。
因此，對蘭索拉唑這一類配製藥液pH較高且極易與膠塞中滲出物反應的注射劑，迫切需要一種不會大幅增加製造成本，又可長期有效保證製劑可見異物和不溶性微粒符合注射劑要求的技術。
發明內容
專利目的
《一種供注射用的蘭索拉唑組合物》的目的是克服2011年5月前已有技術的不足之處，提供一種不會大幅增加製造成本，又可長期有效保證製劑可見異物和不溶性微粒符合注射劑要求的蘭索拉唑組合物。
技術方案
《一種供注射用的蘭索拉唑組合物》的供注射用的蘭索拉唑組合物，含有蘭索拉唑和乙二胺四乙酸二鈉，其中，蘭索拉唑和乙二胺四乙酸二鈉的重量比例為1:0.02～0.1，所說的組合物通過以下方法製備而成：
1）藥液配製：稱取蘭索拉唑和乙二胺四乙酸二鈉置配製罐內，加入注射用水，攪拌使混合均勻，加入氫氧化鈉使溶解並調節溶液pH值為11.5～12.0；
2）膠塞處理：
a、取乙二胺四乙酸二鈉，按乙二胺四乙酸二鈉和注射用水1:1000的重量比例加入注射用水，攪拌溶解後用氫氧化鈉調節pH值至6.0～7.0；
b、取膠塞，按膠塞和a溶液1:10的重量比例加入a溶液，加熱至41～47℃並保溫30分鐘；
c、取經b過程處理的膠塞，用經0.22微米濾器過濾的注射用水漂洗15分鐘，置膠塞清洗機內121℃烘乾，備用；
3）無菌過濾、分裝：將步聚1）配製的藥液用0.22微米濾器除菌過濾至無菌室內，分裝於西林瓶內，半加經步聚2）處理的膠塞；
4）真空冷凍乾燥即得供注射用的蘭索拉唑組合物。
優選地，
所述的供注射用的蘭索拉唑組合物中，所說的蘭索拉唑和乙二胺四乙酸二鈉的重量比例為1:0.02～0.05。
所述的供注射用的蘭索拉唑組合物中，原料還包含用作賦形劑的甘露醇、乳糖、右旋糖酐或葡萄糖。
《一種供注射用的蘭索拉唑組合物》技術方案的原理是：通過對膠塞進行處理，在不破壞膠塞內部結構的基礎上將易滲出物先行從膠塞中清除，防止內容物與滲出物的反應，從而有效保證產品可見異物和不溶性微粒符合注射劑要求。
首先，取乙二胺四乙酸二鈉，按乙二胺四乙酸二鈉和注射用水1:1000的重量比例加入注射用水，攪拌溶解後用氫氧化鈉調節pH值至6.0～7.0，該過程獲得的處理溶液即能保證對易滲出物有足夠的清除能力，又不至於破壞膠塞內部結構導致更多的滲出。
其次，取膠塞，按膠塞和處理溶液1:10的重量比例加入處理溶液，加熱至41～47℃並保溫30分鐘，適當的清除溫度和時間是持續而溫和的清洗過程的保證，研究中發明人基於清洗液的顏色和微粒監控發現滲出物基本是勻速被清洗的，這就說明這一過程內部結構得到了很好的保護。
最後，取經上述處理的膠塞，用經0.22微米濾器過濾的注射用水漂洗15分鐘，置膠塞清洗機內121℃烘乾，一方面徹底清除了殘存於膠塞表面的滲出物，另一方面也使得膠塞處於無菌潔淨的狀態，方便下一步無菌灌裝使用。
通過上述方法處理的膠塞在用於蘭索拉唑這一類配製藥液pH較高且極易與滲出物反應的藥物時，幾乎不會進一步滲出物釋放，包括在負壓狀態下也是如此。
改善效果
《一種供注射用的蘭索拉唑組合物》的供注射用的蘭索拉唑組合物及其製備方法，對蘭索拉唑這一類配製藥液pH較高且極易與膠塞中滲出物反應的注射劑，在不會大幅增加製造成本的前提下，可以長期有效保證製劑可見異物和不溶性微粒符合注射劑要求的技術。該發明通過對膠塞進行處理，在不破壞膠塞內部結構的基礎上將易滲出物先行從膠塞中清除，防止內容物與滲出物的反應，極好的消除了膠塞滲出物對產品質量的影響，從而有效保證產品可見異物和不溶性微粒符合注射劑要求，最大限度的避免了產品的報廢，也沒有因大量剔除廢品所增加的燈檢工作量和燈檢人力成本，加之成品率大幅提高，生產成本得到降低，具有良好的經濟意義。該發明顯著提高了產品的質量水平，避免了因可見異物和不溶性微粒不合格給患者臨床安全用藥帶來的隱患，具有更好的療效和更低的臨床副反應。
權利要求
1.一種供注射用的蘭索拉唑組合物，其特徵在於，含有蘭索拉唑和乙二胺四乙酸二鈉，其中，蘭索拉唑和乙二胺四乙酸二鈉的重量比例為1:0.02～0.1，所說的組合物通過以下方法製備而成：
1）藥液配製：稱取蘭索拉唑和乙二胺四乙酸二鈉置配製罐內，加入注射用水，攪拌使混合均勻，加入氫氧化鈉使溶解並調節溶液pH值為11.5～12.0；
2）膠塞處理：
a、取乙二胺四乙酸二鈉，按乙二胺四乙酸二鈉和注射用水1:1000的重量比例加入注射用水，攪拌溶解後用氫氧化鈉調節pH值至6.0～7.0；
b、取膠塞，按膠塞和a溶液1:10的重量比例加入a溶液，加熱至41～47℃並保溫30分鐘；
c、取經b過程處理的膠塞，用經0.22微米濾器過濾的注射用水漂洗15分鐘，置膠塞清洗機內121℃烘乾，備用；
3）無菌過濾、分裝：將步聚1）配製的藥液用0.22微米濾器除菌過濾至無菌室內，分裝於西林瓶內，半加經步聚2）處理的膠塞；
4）真空冷凍乾燥即得供注射用的蘭索拉唑組合物。
2.根據權利要求1所述的供注射用的蘭索拉唑組合物，其特徵在於，所說的蘭索拉唑和乙二胺四乙酸二鈉的重量比例為1:0.02～0.05。
3.根據權利要求1或2所述的供注射用的蘭索拉唑組合物，其特徵在於，所說的組合物原料中還包含用作賦形劑的甘露醇、乳糖、右旋糖酐或葡萄糖。
實施方式
《一種供注射用的蘭索拉唑組合物》實施例所使用了相同的原料、輔料、西林瓶及膠塞，並採用了一致的真空冷凍乾燥工藝製備供注射用的蘭索拉唑組合物。
對照例1 製備供注射用的蘭索拉唑組合物
處方：蘭索拉唑300克、乙二胺四乙酸6克、注射用水加至20千克
1）藥液配製：稱取蘭索拉唑和乙二胺四乙酸二鈉置配製罐內，加入注射用水，攪拌使混合均勻，加入氫氧化鈉使溶解並調節溶液pH值為11.5；
2）無菌過濾、分裝：將步聚1）配製的藥液用0.22微米濾器除菌過濾至無菌室內，分裝於西林瓶內，半加膠塞；
3）真空冷凍乾燥即得供注射用的蘭索拉唑組合物。
對照例2 製備供注射用的蘭索拉唑組合物
處方：蘭索拉唑300克、乙二胺四乙酸9克、注射用水加至20千克
1）藥液配製：稱取蘭索拉唑和乙二胺四乙酸二鈉置配製罐內，加入注射用水，攪拌使混合均勻，加入氫氧化鈉使溶解並調節溶液pH值為11.7；
2）無菌過濾、分裝：將步聚1）配製的藥液用0.22微米濾器除菌過濾至無菌室內，分裝於西林瓶內，半加膠塞；
3）真空冷凍乾燥即得供注射用的蘭索拉唑組合物。
對照例3 製備供注射用的蘭索拉唑組合物
處方：蘭索拉唑300克、乙二胺四乙酸12克、注射用水加至20千克
1）藥液配製：稱取蘭索拉唑和乙二胺四乙酸二鈉置配製罐內，加入注射用水，攪拌使混合均勻，加入氫氧化鈉使溶解並調節溶液pH值為11.9；
2）無菌過濾、分裝：將步聚1）配製的藥液用0.22微米濾器除菌過濾至無菌室內，分裝於西林瓶內，半加膠塞；
3）真空冷凍乾燥即得供注射用的蘭索拉唑組合物。
對照例4 製備供注射用的蘭索拉唑組合物
處方：蘭索拉唑300克、乙二胺四乙酸15克、注射用水加至20千克
1）藥液配製：稱取蘭索拉唑和乙二胺四乙酸二鈉置配製罐內，加入注射用水，攪拌使混合均勻，加入氫氧化鈉使溶解並調節溶液pH值為12.0；
2）無菌過濾、分裝：將步聚1）配製的藥液用0.22微米濾器除菌過濾至無菌室內，分裝於西林瓶內，半加膠塞；
3）真空冷凍乾燥即得供注射用的蘭索拉唑組合物。
對照例5 製備供注射用的蘭索拉唑組合物
處方：蘭索拉唑300克、乙二胺四乙酸30克、注射用水加至20千克
1）藥液配製：稱取蘭索拉唑和乙二胺四乙酸二鈉置配製罐內，加入注射用水，攪拌使混合均勻，加入氫氧化鈉使溶解並調節溶液pH值為11.6；
2）無菌過濾、分裝：將步聚1）配製的藥液用0.22微米濾器除菌過濾至無菌室內，分裝於西林瓶內，半加膠塞；
3）真空冷凍乾燥即得供注射用的蘭索拉唑組合物。
實施例1 製備供注射用的蘭索拉唑組合物
處方：蘭索拉唑300克、乙二胺四乙酸6克、注射用水加至20千克
1）藥液配製：稱取蘭索拉唑和乙二胺四乙酸二鈉置配製罐內，加入注射用水，攪拌使混合均勻，加入氫氧化鈉使溶解並調節溶液pH值為11.5；
2）膠塞處理：
a、取乙二胺四乙酸二鈉，按乙二胺四乙酸二鈉和注射用水1:1000的重量比例加入注射用水，攪拌溶解後用氫氧化鈉調節pH值至7.0；
b、取膠塞，按膠塞和a溶液1:10的重量比例加入a溶液，加熱至45℃並保溫30分鐘；
c、取經b過程處理的膠塞，用經0.22微米濾器過濾的注射用水漂洗15分鐘，置膠塞清洗機內121℃烘乾，備用；
3）無菌過濾、分裝：將步聚1）配製的藥液用0.22微米濾器除菌過濾至無菌室內，分裝於西林瓶內，半加經步聚2）處理的膠塞；
4）真空冷凍乾燥即得供注射用的蘭索拉唑組合物。
實施例2 製備供注射用的蘭索拉唑組合物
處方：蘭索拉唑300克、乙二胺四乙酸9克、注射用水加至20千克
1）藥液配製：稱取蘭索拉唑和乙二胺四乙酸二鈉置配製罐內，加入注射用水，攪拌使混合均勻，加入氫氧化鈉使溶解並調節溶液pH值為11.7；
2）膠塞處理：
a、取乙二胺四乙酸二鈉，按乙二胺四乙酸二鈉和注射用水1:1000的重量比例加入注射用水，攪拌溶解後用氫氧化鈉調節pH值至6.0；
b、取膠塞，按膠塞和a溶液1:10的重量比例加入a溶液，加熱至41℃並保溫30分鐘；
c、取經b過程處理的膠塞，用經0.22微米濾器過濾的注射用水漂洗15分鐘，置膠塞清洗機內121℃烘乾，備用；
3）無菌過濾、分裝：將步聚1）配製的藥液用0.22微米濾器除菌過濾至無菌室內，分裝於西林瓶內，半加經步聚2）處理的膠塞；
4）真空冷凍乾燥即得供注射用的蘭索拉唑組合物。
實施例3 製備供注射用的蘭索拉唑組合物
處方：蘭索拉唑300克、乙二胺四乙酸12克、注射用水加至20千克
1）藥液配製：稱取蘭索拉唑和乙二胺四乙酸二鈉置配製罐內，加入注射用水，攪拌使混合均勻，加入氫氧化鈉使溶解並調節溶液pH值為11.9；
2）膠塞處理：
a、取乙二胺四乙酸二鈉，按乙二胺四乙酸二鈉和注射用水1:1000的重量比例加入注射用水，攪拌溶解後用氫氧化鈉調節pH值至6.5；
b、取膠塞，按膠塞和a溶液1:10的重量比例加入a溶液，加熱至47℃並保溫30分鐘；
c、取經b過程處理的膠塞，用經0.22微米濾器過濾的注射用水漂洗15分鐘，置膠塞清洗機內121℃烘乾，備用；
3）無菌過濾、分裝：將步聚1）配製的藥液用0.22微米濾器除菌過濾至無菌室內，分裝於西林瓶內，半加經步聚2）處理的膠塞；
4）真空冷凍乾燥即得供注射用的蘭索拉唑組合物。
實施例4 製備供注射用的蘭索拉唑組合物
處方：蘭索拉唑300克、乙二胺四乙酸15克、注射用水加至20千克
1）藥液配製：稱取蘭索拉唑和乙二胺四乙酸二鈉置配製罐內，加入注射用水，攪拌使混合均勻，加入氫氧化鈉使溶解並調節溶液pH值為12.0；
2）膠塞處理：
a、取乙二胺四乙酸二鈉，按乙二胺四乙酸二鈉和注射用水1:1000的重量比例加入注射用水，攪拌溶解後用氫氧化鈉調節pH值至6.8；
b、取膠塞，按膠塞和a溶液1:10的重量比例加入a溶液，加熱至42℃並保溫30分鐘；
c、取經b過程處理的膠塞，用經0.22微米濾器過濾的注射用水漂洗15分鐘，置膠塞清洗機內121℃烘乾，備用；
3）無菌過濾、分裝：將步聚1）配製的藥液用0.22微米濾器除菌過濾至無菌室內，分裝於西林瓶內，半加經步聚2）處理的膠塞；
4）真空冷凍乾燥即得供注射用的蘭索拉唑組合物。
實施例5 製備供注射用的蘭索拉唑組合物
處方：蘭索拉唑300克、乙二胺四乙酸30克、注射用水加至20千克
1）藥液配製：稱取蘭索拉唑和乙二胺四乙酸二鈉置配製罐內，加入注射用水，攪拌使混合均勻，加入氫氧化鈉使溶解並調節溶液pH值為11.6；
2）膠塞處理：
a、取乙二胺四乙酸二鈉，按乙二胺四乙酸二鈉和注射用水1:1000的重量比例加入注射用水，攪拌溶解後用氫氧化鈉調節pH值至6.3；
b、取膠塞，按膠塞和a溶液1:10的重量比例加入a溶液，加熱至44℃並保溫30分鐘；
c、取經b過程處理的膠塞，用經0.22微米濾器過濾的注射用水漂洗15分鐘，置膠塞清洗機內121℃烘乾，備用；
3）無菌過濾、分裝：將步聚1）配製的藥液用0.22微米濾器除菌過濾至無菌室內，分裝於西林瓶內，半加經步聚2）處理的膠塞；
4）真空冷凍乾燥即得供注射用的蘭索拉唑組合物。
實施例6 製備供注射用的蘭索拉唑組合物
處方：蘭索拉唑300克、乙二胺四乙酸15克、注射用水加至20千克
1）藥液配製：稱取蘭索拉唑和乙二胺四乙酸二鈉置配製罐內，加入注射用水，攪拌使混合均勻，加入氫氧化鈉使溶解並調節溶液pH值為11.8；
2）膠塞處理：
a、取乙二胺四乙酸二鈉，按乙二胺四乙酸二鈉和注射用水1:1000的重量比例加入注射用水，攪拌溶解後用氫氧化鈉調節pH值至6.2；
b、取膠塞，按膠塞和a溶液1:10的重量比例加入a溶液，加熱至45℃並保溫30分鐘；
c、取經b過程處理的膠塞，用經0.22微米濾器過濾的注射用水漂洗15分鐘，置膠塞清洗機內121℃烘乾，備用；
3）無菌過濾、分裝：將步聚1）配製的藥液用0.22微米濾器除菌過濾至無菌室內，分裝於西林瓶內，半加經步聚2）處理的膠塞；
4）真空冷凍乾燥即得供注射用的蘭索拉唑組合物。
實施例7 製備供注射用的蘭索拉唑組合物
處方：蘭索拉唑300克、乙二胺四乙酸15克、注射用水加至20千克
1）藥液配製：稱取蘭索拉唑和乙二胺四乙酸二鈉置配製罐內，加入注射用水，攪拌使混合均勻，加入氫氧化鈉使溶解並調節溶液pH值為11.5；
2）膠塞處理：
a、取乙二胺四乙酸二鈉，按乙二胺四乙酸二鈉和注射用水1:1000的重量比例加入注射用水，攪拌溶解後用氫氧化鈉調節pH值至6.9；
b、取膠塞，按膠塞和a溶液1:10的重量比例加入a溶液，加熱至43℃並保溫30分鐘；
c、取經b過程處理的膠塞，用經0.22微米濾器過濾的注射用水漂洗15分鐘，置膠塞清洗機內121℃烘乾，備用；
3）無菌過濾、分裝：將步聚1）配製的藥液用0.22微米濾器除菌過濾至無菌室內，分裝於西林瓶內，半加經步聚2）處理的膠塞；
4）真空冷凍乾燥即得供注射用的蘭索拉唑組合物。
實施例8 製備供注射用的蘭索拉唑組合物
處方：蘭索拉唑300克、乙二胺四乙酸6克、甘露醇300克、注射用水加至20千克
1）藥液配製：稱取蘭索拉唑、甘露醇和乙二胺四乙酸二鈉置配製罐內，加入注射用水，攪拌使混合均勻，加入氫氧化鈉使溶解並調節溶液pH值為12.0；
2）膠塞處理：
a、取乙二胺四乙酸二鈉，按乙二胺四乙酸二鈉和注射用水1:1000的重量比例加入注射用水，攪拌溶解後用氫氧化鈉調節pH值至6.1；
b、取膠塞，按膠塞和a溶液1:10的重量比例加入a溶液，加熱至41℃並保溫30分鐘；
c、取經b過程處理的膠塞，用經0.22微米濾器過濾的注射用水漂洗15分鐘，置膠塞清洗機內121℃烘乾，備用；
3）無菌過濾、分裝：將步聚1）配製的藥液用0.22微米濾器除菌過濾至無菌室內，分裝於西林瓶內，半加經步聚2）處理的膠塞；
4）真空冷凍乾燥即得供注射用的蘭索拉唑組合物。
實施例9 製備供注射用的蘭索拉唑組合物
處方：蘭索拉唑300克、乙二胺四乙酸6克、乳糖500克、注射用水加至20千克
1）藥液配製：稱取蘭索拉唑、乳糖和乙二胺四乙酸二鈉置配製罐內，加入注射用水，攪拌使混合均勻，加入氫氧化鈉使溶解並調節溶液pH值為11.7；
2）膠塞處理：
a、取乙二胺四乙酸二鈉，按乙二胺四乙酸二鈉和注射用水1:1000的重量比例加入注射用水，攪拌溶解後用氫氧化鈉調節pH值至6.0；
b、取膠塞，按膠塞和a溶液1:10的重量比例加入a溶液，加熱至41℃並保溫30分鐘；
c、取經b過程處理的膠塞，用經0.22微米濾器過濾的注射用水漂洗15分鐘，置膠塞清洗機內121℃烘乾，備用；
3）無菌過濾、分裝：將步聚1）配製的藥液用0.22微米濾器除菌過濾至無菌室內，分裝於西林瓶內，半加經步聚2）處理的膠塞；
4）真空冷凍乾燥即得供注射用的蘭索拉唑組合物。
實施例10 製備供注射用的蘭索拉唑組合物
處方：蘭索拉唑300克、乙二胺四乙酸9克、葡萄糖300克、注射用水加至20千克
1）藥液配製：稱取蘭索拉唑、葡萄糖和乙二胺四乙酸二鈉置配製罐內，加入注射用水，攪拌使混合均勻，加入氫氧化鈉使溶解並調節溶液pH值為11.8；
2）膠塞處理：
a、取乙二胺四乙酸二鈉，按乙二胺四乙酸二鈉和注射用水1:1000的重量比例加入注射用水，攪拌溶解後用氫氧化鈉調節pH值至7.0；
b、取膠塞，按膠塞和a溶液1:10的重量比例加入a溶液，加熱至45℃並保溫30分鐘；
c、取經b過程處理的膠塞，用經0.22微米濾器過濾的注射用水漂洗15分鐘，置膠塞清洗機內121℃烘乾，備用；
3）無菌過濾、分裝：將步聚1）配製的藥液用0.22微米濾器除菌過濾至無菌室內，分裝於西林瓶內，半加經步聚2）處理的膠塞；
4）真空冷凍乾燥即得供注射用的蘭索拉唑組合物。
實施例11 製備供注射用的蘭索拉唑組合物
處方：蘭索拉唑300克、乙二胺四乙酸30克、右旋糖苷200克、注射用水加至20千克
1）藥液配製：稱取蘭索拉唑和乙二胺四乙酸二鈉置配製罐內，加入注射用水，攪拌使混合均勻，加入氫氧化鈉使溶解並調節溶液pH值為11.9；
2）膠塞處理：
a、取乙二胺四乙酸二鈉，按乙二胺四乙酸二鈉和注射用水1:1000的重量比例加入注射用水，攪拌溶解後用氫氧化鈉調節pH值至6.6；
b、取膠塞，按膠塞和a溶液1:10的重量比例加入a溶液，加熱至47℃並保溫30分鐘；
c、取經b過程處理的膠塞，用經0.22微米濾器過濾的注射用水漂洗15分鐘，置膠塞清洗機內121℃烘乾，備用；
3）無菌過濾、分裝：將步聚1）配製的藥液用0.22微米濾器除菌過濾至無菌室內，分裝於西林瓶內，半加經步聚2）處理的膠塞；
4）真空冷凍乾燥即得供注射用的蘭索拉唑組合物。
實施例12對照例1～5和實施例1～11組合物中異物及不溶性微粒對照
按對照例1～5和實施例1～11各分別製備供注射用的蘭索拉唑組合物，再分別檢查可見異物、不溶性微粒、含量和有關物質，其結果見表1。
技術方案 | 可見異物 | 不溶性微粒 | 含量（%） | 有關物質（%） | |
10微米 | 25微米 | ||||
對照例1 | 瓶間差異大部分不合格 | 2580 | 170 | 100.4 | 0.24 |
對照例2 | 瓶間差異大部分不合格 | 2890 | 93 | 100.2 | 0.15 |
對照例3 | 瓶間差異大部分不合格 | 2930 | 260 | 100.2 | 0.29 |
對照例4 | 瓶間差異大部分不合格 | 3500 | 166 | 99.33 | 0.22 |
對照例5 | 瓶間差異大部分不合格 | 2400 | 210 | 100.1 | 0.19 |
實施例1 | 均符合規定 | 460 | 0 | 98.62 | 0.33 |
實施例2 | 均符合規定 | 980 | 0 | 99.76 | 0.26 |
實施例3 | 均符合規定 | 270 | 0 | 100.0 | 0.16 |
實施例4 | 均符合規定 | 140 | 0 | 99.34 | 0.2 |
實施例5 | 均符合規定 | 320 | 0 | 99.09 | 0.33 |
實施例6 | 均符合規定 | 690 | 9 | 100.2 | 0.31 |
實施例7 | 均符合規定 | 590 | 0 | 100.1 | 0.18 |
實施例8 | 均符合規定 | 820 | 0 | 99.71 | 0.32 |
實施例9 | 均符合規定 | 800 | 0 | 100.0 | 0.21 |
實施例10 | 均符合規定 | 870 | 0 | 98.53 | 0.22 |
實施例11 | 均符合規定 | 310 | 0 | 99.62 | 0.25 |
從表1可以看出，《一種供注射用的蘭索拉唑組合物》的技術方案（實施例1～11）較2011年5月前已有技術（對照例1～5）可見異物及不溶性微粒更有保障，含量及有關物質無明顯變化。
實施例13對照例1～5和實施例1～11中異物及不溶性微粒穩定性效果對照
按對照例1～1和實施例1～11各分別製備供注射用的蘭索拉唑組合物，置常溫避光條件下進行穩定性考察，再分別檢查可見異物和不溶性微粒，其結果見表2、表3。
技術方案 | 0天 | 1月 | 2月 | 3月 | 6月 | 9月 |
對照例1 | 瓶間差異大部分不合格 | 瓶間差異大部分不合格 | 瓶間差異大部分不合格 | 瓶間差異大部分不合格 | 部分不合格略有濁度 | 不合格略濁度增加 |
對照例2 | 瓶間差異大部分不合格 | 瓶間差異大部分不合格 | 瓶間差異大部分不合格 | 瓶間差異大部分不合格 | 瓶間差異大部分不合格 | 部分不合格略有濁度 |
對照例3 | 瓶間差異大部分不合格 | 瓶間差異大部分不合格 | 瓶間差異大部分不合格 | 瓶間差異大部分不合格 | 瓶間差異大部分不合格 | 部分不合格略有濁度 |
對照例4 | 瓶間差異大部分不合格 | 瓶間差異大部分不合格 | 瓶間差異大部分不合格 | 瓶間差異大部分不合格 | 瓶間差異大部分不合格 | 部分不合格略有濁度 |
對照例5 | 瓶間差異大部分不合格 | 瓶間差異大部分不合格 | 瓶間差異大部分不合格 | 瓶間差異大部分不合格 | 部分不合格略有濁度 | 不合格略濁度增加 |
實施例1 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 |
實施例2 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 |
實施例3 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 |
實施例4 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 |
實施例5 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 |
實施例6 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 |
實施例7 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 |
實施例8 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 |
實施例9 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 |
實施例10 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 |
實施例11 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 | 均符合規定 |
技術方案 | 0天 | 1月 | 2月 | 3月 | 6月 | 9月 | ||||||
10微米 | 25微米 | 10微米 | 25微米 | 10微米 | 25微米 | 10微米 | 25微米 | 10微米 | 25微米 | 10微米 | 25微米 | |
對照例1 | 2580 | 170 | 2670 | 180 | 3140 | 370 | 4240 | 410 | 5430 | 470 | 6160 | 590 |
對照例2 | 2890 | 93 | 3570 | 130 | 4300 | 330 | 5240 | 310 | 5830 | 480 | 6260 | 570 |
對照例3 | 2930 | 260 | 3840 | 399 | 4370 | 510 | 4730 | 480 | 5700 | 570 | 5800 | 620 |
對照例4 | 3500 | 166 | 3900 | 390 | 5100 | 470 | 6370 | 820 | / | / | / | / |
對照例5 | 2400 | 210 | 2780 | 256 | 3680 | 410 | 4390 | 470 | 5380 | 590 | 6310 | 650 |
實施例1 | 460 | 0 | 830 | 0 | 220 | 0 | 130 | 0 | 720 | 0 | 300 | 0 |
實施例2 | 980 | 0 | 160 | 0 | 880 | 6 | 410 | 0 | 800 | 0 | 720 | 0 |
實施例3 | 270 | 0 | 740 | 0 | 400 | 0 | 100 | 0 | 570 | 0 | 840 | 0 |
實施例4 | 140 | 0 | 690 | 3 | 140 | 0 | 810 | 0 | 100 | 9 | 600 | 9 |
實施例5 | 320 | 0 | 850 | 0 | 520 | 0 | 420 | 3 | 400 | 0 | 240 | 0 |
實施例6 | 690 | 0 | 340 | 0 | 300 | 0 | 480 | 0 | 690 | 0 | 960 | 0 |
實施例7 | 590 | 0 | 410 | 0 | 520 | 0 | 540 | 0 | 220 | 0 | 800 | 0 |
實施例8 | 820 | 0 | 870 | 0 | 530 | 0 | 540 | 0 | 140 | 0 | 420 | 3 |
實施例9 | 800 | 0 | 130 | 0 | 260 | 0 | 830 | 0 | 620 | 0 | 870 | 0 |
實施例10 | 870 | 0 | 600 | 6 | 440 | 0 | 310 | 0 | 680 | 0 | 430 | 0 |
實施例11 | 310 | 0 | 250 | 0 | 600 | 0 | 700 | 0 | 570 | 0 | 360 | 3 |
註：中國藥典2005年版二部規定，對注射劑，不容性微粒10微米以上不得超過6000個，25微米以上不得超過600個，由於對照例穩定性考察中該項指標已遠遠超出藥典規定，故後續穩定性考察中不再檢查，用“—”表示。
從表2及表3可以看出，《一種供注射用的蘭索拉唑組合物》的技術方案（實施例1～11）較2011年5月前已有技術（對照例1～5）可見異物及不溶性微粒穩定性更好，具有明顯優勢。
榮譽表彰
2013年，《一種供注射用的蘭索拉唑組合物》獲得第八屆江蘇省專利項目獎優秀獎。
