《一種甘氨雙唑鈉組合物及其製備方法》是山東綠葉製藥有限公司於2013年3月14日申請的發明專利，該專利申請號為2013100811581，公布號為CN103127007A，公布日為2013年6月5日，發明人是王君蓮、李菊、范艷麗、張婷婷、孫啟泉、衣瑞玲。
《一種甘氨雙唑鈉組合物及其製備方法》涉及藥物製劑領域，具體涉及一種甘氨雙唑鈉組合物及其製備方法，甘氨雙唑鈉藥物組合物包括甘氨雙唑鈉、甘露醇和碳酸氫鈉，通過將甘露醇用室溫條件下的注射用水溶解得甘露醇溶液，將甘氨雙唑鈉原料緩慢加入甘露醇溶液中，並慢速攪拌溶解得藥液，將碳酸氫鈉用注射用水溶解得碳酸氫鈉溶液，用碳酸氫鈉溶液調節藥液pH至6.8~7.8，補加注射用水，過濾，灌裝，凍乾，軋蓋即得。該甘氨雙唑鈉藥物組合物不僅處方和工藝簡單，降低成本並適合工業化生產，而且製劑穩定，極大的避免和減少了甘氨雙唑鈉的損失，保證了藥效的發揮。
2021年6月24日，《一種甘氨雙唑鈉組合物及其製備方法》獲得第二十二屆中國專利優秀獎。
基本介紹
- 中文名：一種甘氨雙唑鈉組合物及其製備方法
- 申請日：2013年3月14日
- 申請號：2013100811581
- 申請公布日：2013年6月5日
- 申請公布號：CN103127007A
- 申請人：山東綠葉製藥有限公司
- 地址：山東省煙臺市萊山區寶源路9號
- 發明人：王君蓮、李菊、范艷麗、張婷婷、孫啟泉、衣瑞玲
- 類別：發明專利
- Int. Cl.：A61K9/19、A61K31/4178、A61K47/10、A61P35/00
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,技術領域,權利要求,實施方式,專利榮譽,
專利背景
截至2013年3月，惡性腫瘤的發病率逐年增高，嚴重威脅人類健康。放射治療是腫瘤治療的主要手段之一，但惡性腫瘤中約含有10-50%的乏氧細胞，它們具有抗輻射作用，嚴重地影響了腫瘤放療的效果。因此，提高射線對腫瘤組織乏氧細胞的選擇性是非常重要的。腫瘤放療增敏藥是提高腫瘤組織乏氧細胞對射線敏感性而有效保護正常細胞的一類藥物，可較明顯的提高腫瘤放療的近期療效，提高治癒率。
甘氨雙唑鈉是有明顯放射增敏作用的新型硝基咪唑類化合物，也是中國國內外唯一一個正式在臨床單獨套用的放（化）療增敏化合物，2013年前中國國內臨床套用較普遍，其能提高實體腫瘤組織內乏氧細胞對射線的敏感性，對正常組織無明顯影響。甘氨雙唑鈉化學名為N,N-雙[（2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基）-乙氧羰甲基]-甘氨酸鈉三水合物，結構如式Ⅰ所示，其結構中有兩個甲硝唑基團和三個羰基。
式Ⅰ
甘氨雙唑鈉在水溶液中穩定性較差，易水解且對熱亦不穩定。為了解決穩定性問題，製劑宜採用冷凍乾燥的製備工藝以提高藥物的穩定性。2013年前公開的凍乾製劑及其製備方法為取蒸餾水加熱至40攝氏度左右，加入凍乾賦形劑甘露醇及主藥甘氨雙唑鈉，攪拌至溶解，加入活性炭，混勻後靜置，濾過，NaHCO3調節pH至7.0~7.5，微孔濾膜濾過，分裝，移入冷凍乾燥儀進行凍乾，得類白色至淡黃色的疏鬆塊狀物或粉末狀成品[錢方等，甘氨雙唑鈉凍乾注射劑的製備及其含量測定，中國藥學雜誌，1996，31（11）：685-686]。該甘氨雙唑鈉組合物和製備方法存在以下缺陷：
（1）凍乾賦形劑甘露醇及主藥採用40攝氏度蒸餾水溶解，造成主藥甘氨雙唑鈉的損失，影響藥效；
（2）將甘露醇和甘氨雙唑鈉同時加入到蒸餾水中，不僅造成甘氨雙唑鈉不能在室溫條件下溶解，而且造成甘氨雙唑鈉的損失，影響治療效果；
（3）需對蒸餾水進行加熱和溫度控制，不利於工業化生產。
《一種甘氨雙唑鈉組合物及其製備方法》針對上述缺陷，通過研究甘氨雙唑鈉的組成、組分配比和製備方法，提供了一種特定比例的甘氨雙唑鈉組合物，該藥物組合物不僅處方和工藝簡單，降低成本並適合工業化生產，而且製劑穩定，極大的避免和減少了甘氨雙唑鈉的損失，保證了藥效的發揮。
發明內容
專利目的
《一種甘氨雙唑鈉組合物及其製備方法》的目的是提供一種甘氨雙唑鈉藥物組合物。
技術方案
《一種甘氨雙唑鈉組合物及其製備方法》提供的甘氨雙唑鈉藥物組合物包括甘氨雙唑鈉、甘露醇和碳酸氫鈉，其中甘氨雙唑鈉與甘露醇的質量比為1:0.2~2，優選甘氨雙唑鈉與甘露醇的質量比為1:0.5~1，更優選甘氨雙唑鈉與甘露醇的質量比為1:0.8。
《一種甘氨雙唑鈉組合物及其製備方法》還提供了一種甘氨雙唑鈉藥物組合物的製備方法。
《一種甘氨雙唑鈉組合物及其製備方法》提供的甘氨雙唑鈉藥物組合物的製備方法為：將甘露醇用室溫條件下的注射用水溶解得甘露醇溶液，將甘氨雙唑鈉原料緩慢加入甘露醇溶液中，並慢速攪拌溶解得藥液，將碳酸氫鈉用注射用水溶解得碳酸氫鈉溶液，用碳酸氫鈉溶液調節藥液pH至6.8~7.8，補加注射用水，過濾，灌裝，凍乾，軋蓋即得。
《一種甘氨雙唑鈉組合物及其製備方法》提供的甘氨雙唑鈉藥物組合物的製備方法為：將甘露醇用室溫條件下的注射用水溶解得甘露醇溶液，將甘氨雙唑鈉原料緩慢加入甘露醇溶液中，並慢速攪拌溶解得藥液，其中甘氨雙唑鈉與甘露醇的質量比為1:0.2~2，將碳酸氫鈉用注射用水溶解得10%碳酸氫鈉溶液，用10%碳酸氫鈉溶液調節藥液pH至7.0~7.5，補加注射用水，過濾，灌裝，凍乾，軋蓋即得。
《一種甘氨雙唑鈉組合物及其製備方法》提供的甘氨雙唑鈉藥物組合物的製備方法為：將甘露醇用室溫條件下的注射用水溶解得甘露醇溶液，將甘氨雙唑鈉原料緩慢加入甘露醇溶液中，並慢速攪拌溶解得藥液，其中甘氨雙唑鈉與甘露醇的質量比為1:0.5~1，將碳酸氫鈉用注射用水溶解得10%碳酸氫鈉溶液，用10%碳酸氫鈉溶液調節藥液pH至7.4，補加注射用水，過濾，灌裝，凍乾，軋蓋即得。
《一種甘氨雙唑鈉組合物及其製備方法》提供的甘氨雙唑鈉藥物組合物的製備方法為：將甘露醇用室溫條件下的注射用水溶解得甘露醇溶液，將甘氨雙唑鈉原料緩慢加入甘露醇溶液中，並慢速攪拌溶解得藥液，其中甘氨雙唑鈉與甘露醇的質量比為1:0.8，將碳酸氫鈉用注射用水溶解得10%碳酸氫鈉溶液，用10%碳酸氫鈉溶液調節藥液pH至7.4，補加注射用水，過濾，灌裝，凍乾，軋蓋即得。
改善效果
《一種甘氨雙唑鈉組合物及其製備方法》通過限定甘氨雙唑鈉和甘露醇的質量比和先將甘露醇用室溫注射用水溶解，再將甘氨雙唑鈉原料加入到甘露醇溶液中溶解的方法，保證了甘氨雙唑鈉在室溫條件下的溶解，不僅減少了藥液配製過程中活性成分含量的損失，保證了藥效的發揮，而且保證了配製好的待凍乾液在室溫條件下長時間內保持pH值穩定，保證了工業化生產的可行性。
技術領域
《一種甘氨雙唑鈉組合物及其製備方法》涉及藥物製劑領域，具體涉及一種甘氨雙唑鈉組合物及其製備方法。
權利要求
1.一種甘氨雙唑鈉藥物組合物，其特徵在於包括甘氨雙唑鈉、甘露醇和碳酸氫鈉，其中甘氨雙唑鈉與甘露醇的質量比為1:0.2~2，其製備方法為將甘露醇用室溫條件下的注射用水溶解得甘露醇溶液，將甘氨雙唑鈉原料緩慢加入甘露醇溶液中，並慢速攪拌溶解得藥液，將碳酸氫鈉用注射用水溶解得碳酸氫鈉溶液，用碳酸氫鈉溶液調節藥液pH至6.8~7.8，補加注射用水，過濾，灌裝，凍乾，軋蓋即得。
2.根據權利要求1所述的甘氨雙唑鈉藥物組合物，其特徵在於甘氨雙唑鈉與甘露醇的質量比為1:0.5~1。
3.根據權利要求2所述的甘氨雙唑鈉藥物組合物，其特徵在於甘氨雙唑鈉與甘露醇的質量比為1:0.8。
4.根據權利要求1所述的甘氨雙唑鈉藥物組合物，其特徵在於製備方法為將甘露醇用室溫條件下的注射用水溶解得甘露醇溶液，將甘氨雙唑鈉原料緩慢加入甘露醇溶液中，並慢速攪拌溶解得藥液，其中甘氨雙唑鈉與甘露醇的質量比為1:0.2~2，將碳酸氫鈉用注射用水溶解得10%碳酸氫鈉溶液，用10%碳酸氫鈉溶液調節藥液pH至7.0~7.5，補加注射用水，過濾，灌裝，凍乾，軋蓋即得。
5.根據權利要求4所述的甘氨雙唑鈉藥物組合物，其特徵在於製備方法為將甘露醇用室溫條件下的注射用水溶解得甘露醇溶液，將甘氨雙唑鈉原料緩慢加入甘露醇溶液中，並慢速攪拌溶解得藥液，其中甘氨雙唑鈉與甘露醇的質量比為1:0.5~1，將碳酸氫鈉用注射用水溶解得10%碳酸氫鈉溶液，用10%碳酸氫鈉溶液調節藥液pH至7.4，補加注射用水，過濾，灌裝，凍乾，軋蓋即得。
6.根據權利要求5所述的甘氨雙唑鈉藥物組合物，其特徵在於製備方法為將甘露醇用室溫條件下的注射用水溶解得甘露醇溶液，將甘氨雙唑鈉原料緩慢加入甘露醇溶液中，並慢速攪拌溶解得藥液，其中甘氨雙唑鈉與甘露醇的質量比為1:0.8，將碳酸氫鈉用注射用水溶解得10%碳酸氫鈉溶液，用10%碳酸氫鈉溶液調節藥液pH至7.4，補加注射用水，過濾，灌裝，凍乾，軋蓋即得。
實施方式
- 實施例1
將50克甘露醇用室溫條件下的2000毫升注射用水溶解得甘露醇溶液，將250克甘氨雙唑鈉原料緩慢加入甘露醇溶液中，並慢速攪拌溶解得藥液，將碳酸氫鈉用注射用水溶解得10%碳酸氫鈉溶液，用10%碳酸氫鈉溶液調節藥液pH至7.2，補加注射用水至2500毫升，過濾，灌裝製成1000瓶，凍乾，軋蓋即得。
- 實施例2
將250克甘露醇用室溫條件下的4200毫升注射用水溶解得甘露醇溶液，將500克甘氨雙唑鈉原料緩慢加入甘露醇溶液中，並慢速攪拌溶解得藥液，將碳酸氫鈉用注射用水溶解得10%碳酸氫鈉溶液，用10%碳酸氫鈉溶液調節藥液pH至7.0，補加注射用水至5000毫升，過濾，灌裝製成2000瓶，凍乾，軋蓋即得。
- 實施例3
將500克甘露醇用室溫條件下的2100毫升注射用水溶解得甘露醇溶液，將250克甘氨雙唑鈉原料緩慢加入甘露醇溶液中，並慢速攪拌溶解得藥液，將碳酸氫鈉用注射用水溶解得10%碳酸氫鈉溶液，用10%碳酸氫鈉溶液調節藥液pH至7.5，補加注射用水至2500毫升，過濾，灌裝製成1000瓶，凍乾，軋蓋即得。
- 實施例4
將500克甘露醇用室溫條件下的4200毫升注射用水溶解得甘露醇溶液，將500克甘氨雙唑鈉原料緩慢加入甘露醇溶液中，並慢速攪拌溶解得藥液，將碳酸氫鈉用注射用水溶解得10%碳酸氫鈉溶液，用10%碳酸氫鈉溶液調節藥液pH至7.8，補加注射用水至5000毫升，過濾，灌裝製成2000瓶，凍乾，軋蓋即得。
- 實施例5
將1500克甘露醇用室溫條件下的8400毫升注射用水溶解得甘露醇溶液，將1000克甘氨雙唑鈉原料緩慢加入甘露醇溶液中，並慢速攪拌溶解得藥液，將碳酸氫鈉用注射用水溶解得10%碳酸氫鈉溶液，用10%碳酸氫鈉溶液調節藥液pH至6.8，補加注射用水至10000毫升，過濾，灌裝製成4000瓶，凍乾，軋蓋即得。
- 實施例6
將200克甘露醇用室溫條件下的2100毫升注射用水溶解得甘露醇溶液，將250克甘氨雙唑鈉原料緩慢加入甘露醇溶液中，並慢速攪拌溶解得藥液，將碳酸氫鈉用注射用水溶解得10%碳酸氫鈉溶液，用10%碳酸氫鈉溶液調節藥液pH至7.5，補加注射用水至2500毫升，過濾，灌裝製成1000瓶，凍乾，軋蓋即得。
- 實施例7
將100克甘露醇用室溫條件下的2100毫升注射用水溶解得甘露醇溶液，將250克甘氨雙唑鈉原料緩慢加入甘露醇溶液中，並慢速攪拌溶解得藥液，將碳酸氫鈉用注射用水溶解得10%碳酸氫鈉溶液，用10%碳酸氫鈉溶液調節藥液pH至7.4，補加注射用水至2500毫升，過濾，灌裝製成1000瓶，凍乾，軋蓋即得。
- 實施例8
將200克甘露醇用室溫條件下的2100毫升注射用水溶解得甘露醇溶液，將250克甘氨雙唑鈉原料緩慢加入甘露醇溶液中，並慢速攪拌溶解得藥液，將碳酸氫鈉用注射用水溶解得10%碳酸氫鈉溶液，用10%碳酸氫鈉溶液調節藥液pH至7.4，補加注射用水至2500毫升，過濾，灌裝製成1000瓶，凍乾，軋蓋即得。
- 試驗例1：甘氨雙唑鈉待凍乾液穩定性試驗
按照《一種甘氨雙唑鈉組合物及其製備方法》實施例8中的方法製得3批經過過濾但尚未凍乾的成品置於室溫和室內光的條件下，保存10個小時，考察甘氨雙唑鈉待凍乾液的外觀性狀、pH值和甘氨雙唑鈉含量，結果如表1所示。
甘氨雙唑鈉含量測定方法：按照高效液相色譜法（中國藥典2010版附錄VD）測定。
色譜條件與系統適應性試驗：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以乙睛-0.05摩爾/升醋酸銨（用10%氫氧化鈉溶液調pH至7.1）（15:85）溶液為流動相，檢測波長316納米。理論板數按甘氨雙唑酸峰計算應不低於1200。測定：精密稱取甘氨雙唑鈉對照品25毫克，置50毫升棕色瓶中，用流動相溶稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；精密量取供試品5毫升置500毫升棕色瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；分別取對照品溶液及供試品溶液20μl注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算，即得。
表1 甘氨雙唑鈉待凍乾液的外觀性狀、pH值和甘氨雙唑鈉含量
從表1中可看出，甘氨雙唑鈉待凍乾液在10小時內不僅pH值穩定，溶液性質穩定，未有物質析出，而且主藥甘氨雙唑鈉在藥液中的含量穩定，從而為甘氨雙唑鈉待凍乾液的灌裝和進入凍乾程式提供了充足的時間，保證了工業化生產的可行性，有利於工業化生產，並且避免了主藥甘氨雙唑鈉的損失，保證了藥效的發揮。
專利榮譽
2021年6月24日，《一種甘氨雙唑鈉組合物及其製備方法》獲得第二十二屆中國專利優秀獎。
