《替加環素藥物組合物及其製備方法》是江蘇豪森藥業股份有限公司於2015年8月17日申請的專利，該專利的申請號為2015105039445，公布號為CN105079816A，公布日為2015年11月25日，發明人是董禮、孟文娟、孫井龍、李琴。
《替加環素藥物組合物及其製備方法》涉及一種穩定的替加環素組合物及提高組合物穩定性的製備方法。這些組合物包含替加環素1份、乳糖0.5～5份和鹽酸0.15～0.35份。其製備過程為：先將乳糖用注射用水溶解，活性炭吸附後過濾脫炭，溶液冷卻後加入替加環素，混勻，加入鹽酸後定容。藥液濾芯過濾後灌裝於西林瓶中，灌裝、半加塞、裝盤凍乾，凍乾階段包括預凍階段、一次升華採用階段、後乾燥階段。採用上述組合物及製備方法所得的成品質量穩定，操作方法簡便，成本低，易於工業化生產。
2020年7月，《替加環素藥物組合物及其製備方法》獲得第二十一屆中國專利銀獎。
基本介紹
- 中文名：替加環素藥物組合物及其製備方法
- 類別：專利
- 公布號：CN105079816A
- 公布日：2015年11月25日
- 申請號：2015105039445
- 申請日：2015年8月17日
- 申請人：江蘇豪森藥業股份有限公司
- 地址：江蘇省連雲港市開發區第十工業小區
- 發明人：董禮、孟文娟、孫井龍、李琴
- 分類號：A61K47/26（2006.01）I、A61K47/04（2006.01）I、A61K31/65（2006.01）I、A61K9/19（2006.01）I、A61P31/04（2006.01）I
- 專利代理機構：北京戈程智慧財產權代理有限公司
- 代理人：程偉
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,權利要求,實施方式,實施案例,對比案例,榮譽表彰,
專利背景
替加環素屬於新一類抗生素，是甘氨醯四環素類抗生素獲得批准的第一個產品，英文名稱為Tigecycline，化學名稱為（4S,4aS,5aR,12aS）-4,7-雙（二甲氨基）-9-[（叔丁基氨基）乙醯胺基]-3,10,12,12a-四羥基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫並四苯-2-甲醯胺，結構式如下：
替加環素的作用機制與四環素類抗生素相似，都是通過與細菌30S核糖體結合，阻止轉移RNA的進入，使得胺基酸無法結合成肽鏈，最終起到阻斷細菌蛋白質合成，限制細菌生長。但替加環素與核糖體的結合能力是其它四環素類藥物的5倍。說明本品抗細菌耐藥性的能力優於其它四環素類藥物。臨床研究數據表明，替加環素具有廣譜抗菌的作用，包括革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌和厭氧菌；且能有效地對抗耐藥性細菌尤其是耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus簡稱MRSA）感染。另據ECCMID所提供的一項對重症監護病房感染的研究數據顯示，替加環素對大多數常見的包括耐藥菌株在內的分離病原菌（除銅綠假單胞菌外）的感染具有很好的療效。基於此，替加環素毫無疑問地將成為超級抗生素。
截至2015年8月市場上的替加環素終端上市品種為凍乾粉針劑。但是研究中發現替加環素在溶液狀態中易發生差向異構化和氧化降解，由於替加環素的不穩定性，在凍乾粉針的製備過程中多採用加入抗氧劑或在低氧、低溫等條件下生產。
專利CN101401812B為替加環素凍乾製劑專利，其中以無水亞硫酸鈉（0.1～0.3份）做為抗氧劑，2～8℃下製備替加環素凍乾形式的藥用組合物。然而注射劑中加入抗氧化劑一般存在臨床用藥的安全性，FDA非活性成分資料庫公布的亞硫酸鈉在靜脈給藥中最大使用量為0.2％（可理解為0.2份），且有接觸性皮膚炎和過敏症報導。而在放大生產中需使用特殊的製冷設備將高溫滅菌的注射用水（一般＞70℃）冷卻至2～8℃，需要付出非常大的能源消耗和時間（冷凝）成本。
專利CN101198315A為替加環素凍乾製劑專利，其中通過氮氣噴射將WFI水中（注射用水）的氧含量降低且保持在小於或等於0.5ppm，同時將溫度保持在約2℃～8℃進行替加環素藥液的配製。該方法採用特殊設備，操作複雜，不利於生產放大，且同樣存在較高的能源消耗和時間成本，給操作人員帶來額外的工作負擔。
因此，獲得一種成品質量穩定，操作方法簡便，成本低，易於工業化生產的替加環素組合物及合適製備工藝是製劑領域技術人員所面臨的急迫問題。
發明內容
專利目的
《替加環素藥物組合物及其製備方法》的目的在於解決上述技術問題，通過處方篩選和製備工藝最佳化提供一種新的替加環素藥物組合物。
技術方案
《替加環素藥物組合物及其製備方法》提供一種穩定的替加環素藥物組合物及其製備方法，所述藥物組合物由替加環素、乳糖和鹽酸按下述重量配比組成，其中，替加環素1份、乳糖0.5～5份，鹽酸0.15～0.35份。其中，鹽酸為濃鹽酸，即為市售濃度為37％的鹽酸。
優選地，所述乳糖為0.5～3份。
優選地，所述乳糖為0.5～2份。
優選地，所述鹽酸為0.15～0.3份。
優選地，所述鹽酸為0.2～0.3份。
優選地，所述替加環素組合物是凍乾粉針劑。
替加環素藥物組合物的製備方法包括以下步驟：
（1）將乳糖用注射用水溶解，活性炭吸附後過濾脫炭，溶液冷卻後加入替加環素，混勻至替加環素溶解，加入鹽酸後定容，得替加環素溶液；
（2）藥液經兩級除菌濾芯過濾後灌裝於西林瓶中，灌裝，半加塞，裝盤凍乾。
優選地，凍乾包括預凍階段、一次升華階段和後乾燥階段，優選的，所述預凍階段先設定導熱油為-14℃保溫2小時後，再設定導熱油為-45℃保溫2小時。
優選地，所述藥物組合物中替加環素溶液具有20毫克/毫升的濃度。
優選地，凍乾後的西林瓶中有50毫克的替加環素。
優選地，替加環素溶解溫度在20～25℃。
優選地，預凍階段採用分段降溫，先將替加環素溶液降至-14℃至-16℃，並保溫1小時～3小時，優選2小時，,最終溫度控制在-45℃，並保溫1小時～3小時，優選2小時。
優選地，凍乾一次升華階段採用分段升溫，第一階段導熱油由-45℃升至-10℃，保溫8小時～14小時，優選12小時，第二階段導熱油由-10℃升至0℃，6小時～10小時，優選8小時。
優選地，後乾燥階段將導熱油由0℃升至25℃，保溫11～15小時，優選13小時。
改善效果
在經過大量的研究後發現通過篩選乳糖和替加環素的比例、鹽酸和替加環素的比例、藥液的配製溫度以及最佳化凍乾工藝可以改善替加環素製劑外觀、提高其穩定性和復溶速度。進一步的，《替加環素藥物組合物及其製備方法》所提供的替加環素的組合物及其製備方法，其穩定性優於2015年8月以前的製劑，安全性高，並且製備工藝簡單、方便可行，重複性好，生產成本較低，很容易實現工業化大生產，從而可以產生可觀的經濟和社會效益。
權利要求
1.替加環素藥物組合物，其特徵在於，由替加環素、乳糖和鹽酸按下述重量配比組成，其中，替加環素1份、乳糖0.5～5份，鹽酸0.15～0.35份，所述鹽酸為市售濃度37％的濃鹽酸，替加環素溶液的濃度為20毫克/毫升，所述組合物是凍乾粉針劑，凍乾工藝包括預凍階段、一次升華階段和後乾燥階段，所述預凍階段先設定導熱油為-14℃保溫2小時後，再設定導熱油為-45℃保溫2小時。
2.根據權利要求1所述的替加環素藥物組合物，其特徵在於，所述乳糖為0.5～3份。
3.根據權利要求2所述的替加環素藥物組合物，其特徵在於，所述乳糖為0.5～2份。
4.根據權利要求2所述的替加環素藥物組合物，其特徵在於，所述乳糖為1～2份。
5.根據權利要求1所述的替加環素藥物組合物，其特徵在於，所述鹽酸為0.15～0.3份。
6.根據權利要求5所述的替加環素藥物組合物，其特徵在於，所述鹽酸為0.2～0.3份。
7.製備權利要求1-6任一項所述的替加環素藥物組合物的方法，包括以下步驟：
1）將乳糖用注射用水溶解，活性炭吸附後過濾脫炭，溶液冷卻後加入替加環素，混勻至替加環素溶解，加入鹽酸後定容，得替加環素溶液；
2）藥液經濾芯過濾後灌裝於西林瓶中，灌裝，半加塞，裝盤凍乾。
8.根據權利要求7所述的方法，其特徵在於，替加環素溶解溫度在20～25℃。
9.根據權利要求7所述的方法，包括以下步驟：
1）將乳糖用16～20％的注射用水溶解，0.15％（W/V）活性炭吸附15分鐘後過濾脫炭，溶液冷卻至20～25℃後加入替加環素，混勻，加入鹽酸後定容至加環素溶液濃度為20毫克/毫升；
2）藥液經兩級除菌濾芯過濾後灌裝於西林瓶中，每瓶灌裝約2.5毫升，半加塞，裝盤凍乾，一次升華採用階段升溫，第一階段導熱油由-45℃升至-10℃～-20℃，保溫6小時～16小時，第二階段導熱油由-10℃升至0℃～20℃，保溫4小時～12小時；後乾燥階段將導熱油由0℃升至25℃，保溫11～18小時，壓塞後破空出料。
10.根據權利要求9所述的方法，其特徵在於，所述一次升華階段採用分段升溫，第一階段導熱油由-45℃升至-10℃，保溫8小時～14小時，第二階段導熱油由-10℃升至0℃，保溫6小時～10小時。
11.根據權利要求10所述的方法，其特徵在於，所述一次升華階段採用分段升溫，第一階段導熱油由-45℃升至-10℃，保溫12小時，第二階段導熱油由-10℃升至0℃，保溫8小時。
12.根據權利要求9所述的方法，其特徵在於，所述後乾燥階段將導熱油由0℃升至25℃，保溫11～15小時。
13.根據權利要求9所述的方法，其特徵在於，所述後乾燥階段將導熱油由0℃升至25℃，保溫13小時。
實施方式
實施案例
- 實施例1
替加環素25克，乳糖12.5克，鹽酸6.25克：
稱取12.5克乳糖加入200毫升注射用水攪拌溶解；取針用活性炭0.3克,（用量約為溶液體積的0.15％，w/v），用少量注射用水潤濕後加入到乳糖溶液中，50～60℃保溫攪拌15分鐘後過濾脫炭。脫炭後的溶液用冷卻的注射用水（水溫20℃）加至500毫升；稱取處方量的替加環素25克，量取500克注射用水不斷潤濕替加環素後加入上述溶液中，邊加邊攪拌；稱取6.25克鹽酸加入200毫升已冷卻的注射用水稀釋後加入上述含乳糖和替加環素的溶液中，邊加邊攪拌；用已冷卻的注射用水（水溫20℃）補加至1.25升。藥液經兩級除菌濾芯過濾後灌裝於西林瓶中，每瓶灌裝約2.5毫升，半加塞，裝盤凍乾，其中預凍階段設定導熱油為-14℃保溫2小時後設定導熱油為-45℃保溫2小時；一次升華採用階段升溫，第一階段導熱油由-45℃升至-10℃，保溫12小時，第二階段導熱油由-10℃升至0℃，保溫8小時；後乾燥階段將導熱油由0℃升至25℃，保溫13小時，壓塞後破空出料，獲得替加環素的凍乾組合物。
- 實施例2
替加環素25克，乳糖25克，鹽酸6.25克：
稱取25克乳糖加入200毫升注射用水攪拌溶解；取針用活性炭0.3克,（用量約為溶液體積的0.15％，w/v），用少量注射用水潤濕後加入到乳糖溶液中，50～60℃保溫攪拌15分鐘後過濾脫炭。脫炭後的溶液用冷卻的注射用水（水溫20℃）加至500毫升；稱取處方量的替加環素25克，量取500克注射用水不斷潤濕替加環素後加入上述溶液中，邊加邊攪拌；稱取6.25克鹽酸加入200毫升已冷卻的注射用水稀釋後加入上述含乳糖和替加環素的溶液中，邊加邊攪拌；用已冷卻的注射用水（水溫20℃）補加至1.25升。藥液經兩級除菌濾芯過濾後灌裝於西林瓶中，每瓶灌裝約2.5毫升，半加塞，裝盤凍乾，其中預凍階段設定導熱油為-14℃保溫2小時後設定導熱油為-45℃保溫2小時；一次升華採用階段升溫，第一階段導熱油由-45℃升至-10℃，保溫12小時，第二階段導熱油由-10℃升至0℃，保溫8小時；後乾燥階段將導熱油由0℃升至25℃，保溫13小時，壓塞後破空出料，獲得替加環素的凍乾組合物。
- 實施例3
替加環素25克，乳糖50克，鹽酸6.25克：
稱取50克乳糖加入200毫升注射用水攪拌溶解；取針用活性炭0.3克,（用量約為溶液體積的0.15％，w/v），用少量注射用水潤濕後加入到乳糖溶液中，50～60℃保溫攪拌15分鐘後過濾脫炭。脫炭後的溶液用冷卻的注射用水（水溫20℃）加至500毫升；稱取處方量的替加環素25克，量取500克注射用水不斷潤濕替加環素後加入上述溶液中，邊加邊攪拌；稱取6.25克鹽酸加入200毫升已冷卻的注射用水稀釋後加入上述含乳糖和替加環素的溶液中，邊加邊攪拌；用已冷卻的注射用水（水溫20℃）補加至1.25升。藥液經兩級除菌濾芯過濾後灌裝於西林瓶中，每瓶灌裝約2.5毫升，半加塞，裝盤凍乾，其中預凍階段設定導熱油為-14℃保溫2小時後設定導熱油為-45℃保溫2小時；一次升華採用階段升溫，第一階段導熱油由-45℃升至-10℃，保溫12小時，第二階段導熱油由-10℃升至0℃，保溫8小時；後乾燥階段將導熱油由0℃升至25℃，保溫13小時，壓塞後破空出料，獲得替加環素的凍乾組合物。
- 實施例4
替加環素25克，乳糖75克，鹽酸6.25克：
稱取75克乳糖加入200毫升注射用水攪拌溶解；取針用活性炭0.3克,（用量約為溶液體積的0.15％，w/v），用少量注射用水潤濕後加入到乳糖溶液中，50～60℃保溫攪拌15分鐘後過濾脫炭。脫炭後的溶液用冷卻的注射用水（水溫20℃）加至500毫升；稱取處方量的替加環素25克，量取500克注射用水不斷潤濕替加環素後加入上述溶液中，邊加邊攪拌；稱取6.25克鹽酸加入200毫升已冷卻的注射用水稀釋後加入上述含乳糖和替加環素的溶液中，邊加邊攪拌；用已冷卻的注射用水（水溫20℃）補加至1.25升。藥液經兩級除菌濾芯過濾後灌裝於西林瓶中，每瓶灌裝約2.5毫升，半加塞，裝盤凍乾，其中預凍階段設定導熱油為-14℃保溫2小時後設定導熱油為-45℃保溫2小時；一次升華採用階段升溫，第一階段導熱油由-45℃升至-10℃，保溫10小時，第二階段導熱油由-10℃升至0℃，保溫7小時；後乾燥階段將導熱油由0℃升至25℃，保溫13小時，壓塞後破空出料，獲得替加環素的凍乾組合物。
- 實施例5
替加環素25克，乳糖50克，鹽酸3.75克：
稱取50克乳糖加入200毫升注射用水攪拌溶解；取針用活性炭0.3克,（用量約為溶液體積的0.15％，w/v），用少量注射用水潤濕後加入到乳糖溶液中，50～60℃保溫攪拌15分鐘後過濾脫炭。脫炭後的溶液用冷卻的注射用水（水溫20℃）加至500毫升；稱取處方量的替加環素25克，量取500克注射用水不斷潤濕替加環素後加入上述溶液中，邊加邊攪拌；稱取3.75克鹽酸加入200毫升已冷卻的注射用水稀釋後加入上述含乳糖和替加環素的溶液中，邊加邊攪拌；用已冷卻的注射用水（水溫20℃）補加至1.25升。藥液經兩級除菌濾芯過濾後灌裝於西林瓶中，每瓶灌裝約2.5毫升，半加塞，裝盤凍乾，其中預凍階段設定導熱油為-14℃保溫2小時後設定導熱油為-45℃保溫2小時；一次升華採用階段升溫，第一階段導熱油由-45℃升至-10℃，保溫12小時，第二階段導熱油由-10℃升至0℃，保溫8小時；後乾燥階段將導熱油由0℃升至25℃，保溫13小時，壓塞後破空出料，獲得替加環素的凍乾組合物。
- 實施例6
替加環素25克，乳糖50克，鹽酸5.0克：
稱取50克乳糖加入200毫升注射用水攪拌溶解；取針用活性炭0.3克,（用量約為溶液體積的0.15％，w/v），用少量注射用水潤濕後加入到乳糖溶液中，50～60℃保溫攪拌15分鐘後過濾脫炭。脫炭後的溶液用冷卻的注射用水（水溫20℃）加至500毫升；稱取處方量的替加環素25克，量取500克注射用水不斷潤濕替加環素後加入上述溶液中，邊加邊攪拌；稱取5.0克鹽酸加入200毫升已冷卻的注射用水稀釋後加入上述含乳糖和替加環素的溶液中，邊加邊攪拌；用已冷卻的注射用水（水溫20℃）補加至1.25升。藥液經兩級除菌濾芯過濾後灌裝於西林瓶中，每瓶灌裝約2.5毫升，半加塞，裝盤凍乾，其中預凍階段設定導熱油為-14℃保溫2小時後設定導熱油為-45℃保溫2小時；一次升華採用階段升溫，第一階段導熱油由-45℃升至-10℃，保溫10小時，第二階段導熱油由-10℃升至0℃，保溫7小時；後乾燥階段將導熱油由0℃升至25℃，保溫13小時，壓塞後破空出料，獲得替加環素的凍乾組合物。
- 實施例7
替加環素25克，乳糖50克，鹽酸7.5克：
稱取50克乳糖加入200毫升注射用水攪拌溶解；取針用活性炭0.3克,（用量約為溶液體積的0.15％，w/v），用少量注射用水潤濕後加入到乳糖溶液中，50～60℃保溫攪拌15分鐘後過濾脫炭。脫炭後的溶液用冷卻的注射用水（水溫20℃）加至500毫升；稱取處方量的替加環素25克，量取500克注射用水不斷潤濕替加環素後加入上述溶液中，邊加邊攪拌；稱取7.5克鹽酸加入200毫升已冷卻的注射用水稀釋後加入上述含乳糖和替加環素的溶液中，邊加邊攪拌；用已冷卻的注射用水（水溫20℃）補加至1.25升。藥液經兩級除菌濾芯過濾後灌裝於西林瓶中，每瓶灌裝約2.5毫升，半加塞，裝盤凍乾，其中預凍階段設定導熱油為-14℃保溫2小時後設定導熱油為-45℃保溫2小時；一次升華採用階段升溫，第一階段導熱油由-45℃升至-10℃，保溫12小時，第二階段導熱油由-10℃升至0℃，保溫8小時；後乾燥階段將導熱油由0℃升至25℃，保溫13小時，壓塞後破空出料，獲得替加環素的凍乾組合物。
- 實施例8
替加環素25克，乳糖50克，鹽酸6.25克：
稱取50克乳糖加入200毫升注射用水攪拌溶解；取針用活性炭0.3克,（用量約為溶液體積的0.15％，w/v），用少量注射用水潤濕後加入到乳糖溶液中，50～60℃保溫攪拌15分鐘後過濾脫炭。脫炭後的溶液用冷卻的注射用水（水溫15℃）加至500毫升；稱取處方量的替加環素25克，量取500克注射用水不斷潤濕替加環素後加入上述溶液中，邊加邊攪拌；稱取6.25克鹽酸加入200毫升已冷卻的注射用水稀釋後加入上述含乳糖和替加環素的溶液中，邊加邊攪拌；用已冷卻的注射用水（水溫15℃）補加至1.25升。藥液經兩級除菌濾芯過濾後灌裝於西林瓶中，每瓶灌裝約2.5毫升，半加塞，裝盤凍乾，其中預凍階段設定導熱油為-14℃保溫2小時後設定導熱油為-45℃保溫2小時；一次升華採用階段升溫，第一階段導熱油由-45℃升至-10℃，保溫8小時，第二階段導熱油由-10℃升至0℃，保溫6小時；後乾燥階段將導熱油由0℃升至25℃，保溫13小時，壓塞後破空出料，獲得替加環素的凍乾組合物。
對比案例
- 對比例1
稱取25克替加環素、25克右旋糖酐、2.5克枸櫞酸鈉及2克無水亞硫酸鈉，先將右旋糖酐置無菌容器中，加入80％量注射用水使之溶解，待注射用冷卻至4℃後加入枸櫞酸鈉及無水亞硫酸鈉，溶解並攪拌均勻，再加入替加環素，攪拌使之全部溶解並混合均勻，用1摩爾/升鹽酸或1摩爾/升氫氧化鈉溶液調pH至7.8，再加入0.1％的針用活性炭，攪拌吸附30分鐘，抽濾脫炭，加注射用水定容至1.25升。藥液經兩級除菌濾芯過濾後灌裝於西林瓶中，每瓶灌裝約2.5毫升，半加塞，裝盤凍乾，其中預凍階段設定導熱油-45℃保溫4小時；一次升華採用階段升溫，第一階段導熱油由-45℃升至-10℃，保溫8小時，第二階段導熱油由-10℃升至0℃，保溫5小時；後乾燥階段將導熱油由0℃升至25℃，保溫13小時，壓塞後破空出料，獲得替加環素的凍乾組合物。
- 對比例2
替加環素25克，乳糖150克，鹽酸3.25克：
稱取150克乳糖加入200毫升注射用水攪拌溶解；取針用活性炭0.3克,（用量約為溶液體積的0.15％，w/v），用少量注射用水潤濕後加入到乳糖溶液中，50～60℃保溫攪拌15分鐘後過濾脫炭。脫炭後的溶液用冷卻的注射用水（水溫4℃）加至500毫升；稱取處方量的替加環素25克，量取500克注射用水不斷潤濕替加環素後加入上述溶液中，邊加邊攪拌；稱取3.25克鹽酸加入200毫升已冷卻的注射用水稀釋後加入上述含乳糖和替加環素的溶液中，邊加邊攪拌；用已冷卻的注射用水（水溫4℃）補加至1.25升。藥液經兩級除菌濾芯過濾後灌裝於西林瓶中，每瓶灌裝約2.5毫升，半加塞，裝盤凍乾，其中預凍階段設定導熱油-45℃保溫4小時；一次升華將導熱油升至0℃，保溫14小時；後乾燥階段將導熱油由0℃升至25℃，保溫25小時，壓塞後破空出料，獲得替加環素的凍乾組合物。
- 穩定性比較
替加環素製劑穩定性比較，考察上述10個實施例和2個對比實施例的樣品，進行40℃穩定性考察。用HPLC對替加環素進行分析，所用分析柱ODSC18柱，柱溫30℃，流速1.0毫升/分鐘，檢測波長248納米，流動相A（磷酸氫二胺2.6克，加940毫升水使溶解，加入0.1摩爾/升乙二胺四乙酸二鈉溶液10毫升，調節pH值至7.8）-乙腈（950:50）；流動相B（磷酸氫二胺2.6克，加490毫升水使溶解，加入0.1摩爾/升乙二胺四乙酸二鈉溶液10毫升，調節pH值至7.8）-乙腈（500:500）；梯度洗脫程式如下:
時間（分鐘） | 0 | 40 | 48 | 50 | 55 |
流動相A（%） | 76 | 28 | 28 | 76 | 76 |
流動相B（%） | 24 | 72 | 72 | 24 | 24 |
考察替加環素藥物組合物在40℃的穩定性情況，結果見表1。
實驗例 | 0天 | 40℃，30天 | ||||||
外觀 | 水分 （%） | 差向異構體 （%） | 總雜 （%） | 外觀 | 水分 （%） | 差向異 構體 （%） | 總雜 （%） | |
對比實施例1 | 橙色塊狀物 | 0.49 | 0.32 | 0.47 | 橙色塊狀物 | 0.79 | 0.54 | 0.72 |
對比實施例2 | 萎縮塌陷 | 1.27 | 0.20 | 0.54 | 萎縮塌陷 | 2.47 | 0.43 | 0.54 |
實施例1 | 橙色疏鬆塊狀物 | 0.30 | 0.10 | 0.18 | 橙色疏鬆塊狀物 | 0.39 | 0.17 | 0.57 |
實施例2 | 橙色疏鬆塊狀物 | 0.31 | 0.06 | 0.17 | 橙色疏鬆塊狀物 | 0.41 | 0.13 | 0.55 |
實施例3 | 橙色疏鬆塊狀物 | 0.21 | 0.05 | 0.18 | 橙色疏鬆塊狀物 | 0.30） | 0.09 | 0.44 |
實施例4 | 橙色疏鬆塊狀物 | 0.32 | 0.08 | 0.19 | 橙色疏鬆塊狀物 | 0.41 | 0.19 | 0.6 |
實施例5 | 橙色疏鬆塊狀物 | 0.25 | 0.11 | 0.17 | 橙色疏鬆央狀物 | 0.38 | 0.23 | 0.53 |
實施例6 | 橙色疏鬆塊狀物 | 0.26 | 0.07 | 0.18 | 橙色疏鬆央狀物 | 0.31 | 0.19 | 0.44 |
實施例7 | 橙色疏鬆塊狀物 | 0.29 | 0.09 | 0.18 | 橙色疏鬆塊狀物 | 0.39 | 0.20 | 0.61 |
實施例8 | 橙色疏鬆塊狀物 | 0.3 | 0.08 | 0.17 | 橙色疏鬆塊狀物 | 0.36 | 0.22 | 0.48 |
考察替加環素藥物組合物復溶效果，結果見表2。
實驗例 | 0天 | 40℃，30天 | ||
復溶速度（秒） | 澄清度 | 復溶速度（秒） | 澄清度 | |
對比實施例1 | 9 | 1號 | 12 | 1號 |
對比實施例2 | 20 | 2號 | 25 | 2號 |
實施例1 | 4 | <1號 | 5 | <1號 |
實施例2 | 4 | <1號 | 4 | <1號 |
實施例3 | 3 | <1號 | 3 | <1號 |
實施例4 | 5 | <1號 | 6 | 之號 |
實施例5 | 4 | <1號 | 4 | 之Ⅰ號 |
實施例6 | 5 | <1號 | 5 | <1號 |
實施例7 | 4 | <1號 | 4 | <1號 |
實施例8 | 5 | <1號 | 5 | <1號 |
通過表1和表2的比較可以發現，該實施例製備的替加環素凍乾製劑，穩定性、外觀以及復溶效果等均得到了顯著地提高，並且製備工藝簡單，無需添加抗氧化劑，安全性較高，適合工業化生產。
榮譽表彰
2020年7月，《替加環素藥物組合物及其製備方法》獲得第二十一屆中國專利銀獎。
