《替加環素的製備方法》是安徽悅康凱悅製藥有限公司於2012年12月20日申請的專利，該專利申請號為201210555778X，公布號為CN103044280A，公布日為2013年4月17日，發明人是周如國，該發明涉及藥物合成技術領域。
《替加環素的製備方法》向反應器中加入1900毫升濃硫酸，攪拌，冷卻至-10～15℃，分批加入式（II）化合物100克，保溫攪拌20分鐘；控制溫度在-10～0℃，再分批加入硝酸鉀285～295克，維持溫度在0～5℃繼續攪拌3～4小時；將反應液緩慢滴加到冷卻的4950～5050毫升乙醚中，控制溫度0～15℃，滴加完畢後，繼續攪拌10～15分鐘，淡黃色固體析出，濾過，濾餅用冷乙醇洗滌2次、抽乾、乾燥，得式（III）化合物。該發明替加環素的製備方法，製備工藝簡捷，適合於工業化生產，收率較高，有效縮短反應時間，同時，精製工藝較為簡捷，產品純度較高。
2016年1月，《替加環素的製備方法》獲得安徽省第四屆專利獎優秀獎。
（概述圖為《替加環素的製備方法》的摘要附圖）
基本介紹
- 中文名：替加環素的製備方法
- 公布號：CN103044280A
- 公布日：2013年4月17日
- 申請號：201210555778X
- 申請日：2012年12月20日
- 申請人：安徽悅康凱悅製藥有限公司
- 地址：安徽省阜陽市太和縣經濟開發區工業大道北側A區
- 發明人：周如國
- Int.Cl.：C07C237/26(2006.01)I、C07C231/02(2006.01)I
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,附圖說明,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
替加環素（Tigecycline），商品名TYGACILTM（美國惠氏藥物公司開發）是一種新型的廣譜活性的靜脈注射用抗生素，對有抗藥性的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌也有活性，是甘氨醯四環素類中的首個藥品，美國食品藥品管理局（FDA）於2005年6月批准上市的新藥。
2012年12月之前技術中的替加環素的製備工藝，多存在收率較低、反應條件苛刻、產品純度較低等缺陷。
發明內容
專利目的
《替加環素的製備方法》旨在克服上述2012年12月之前技術中存在的技術問題，提出一種收率高，便於工業化生產的替加環素的製備方法。
技術方案
《替加環素的製備方法》其特徵在於，包括如下步驟：
①、由式（II）化合物製備式（III）化合物
向反應器中加入1900毫升濃硫酸，攪拌，冷卻至-10～15℃，分批加入式（II）化合物100克，保溫攪拌20分鐘；控制溫度在-10～0℃，再分批加入硝酸鉀285～295克，維持溫度在0～5℃繼續攪拌3～4小時； 將反應液緩慢滴加到冷卻的4950～5050毫升乙醚中，控制溫度0～15℃，滴加完畢後，繼續攪拌10～15分鐘，淡黃色固體析出，濾過，濾餅用冷乙醇洗滌2次、抽乾、乾燥，得式（III）化合物；
②、式（IV）化合物的製備
向反應器中依次加入2摩爾升硫酸395～405毫升和甲醇950～1050毫升，攪拌，冷卻至室溫，加入式（III）化合物136克和10％Pd/C29克，在常溫常壓條件下，連續不斷通入氫氣至反應液不吸氫為止；抽濾，濾液滴加到異丙醇4950～5050毫升與乙醚3550～3650毫升的混合液中，黃色固體析出，濾過，濾餅洗滌、濾乾、乾燥，得式（IV）化合物；
③、式（V）化合物的製備
向反應器中，加入蒸餾水650～700毫升，氬氣保護氛圍，攪拌冷卻至0～5℃，加入式（IV）化合物115～120克，攪拌溶解，維持0～5℃滴加濃鹽酸580～620毫升，保溫攪拌反應10～20分鐘，用濃氨水和稀鹽酸調節pH值至2.95～3.05，繼續攪拌反應3～4小時，使完全析晶並維持pH值在2.95～3.05；
由式和式（VI）化合物製備式（I）化合物
在帶有機械攪拌和氬氣保護裝置的反應器中加入式（V）化合物45～47克和蒸餾水270～290毫升，攪拌，冰水冷卻至0～5℃，維持溫度分批加入式（VI）化合物50～52克，加畢維持溫度攪拌1～2小時；
維持溫度向反應液中緩慢滴加濃氨水，調節pH值至7.15～7.25，向反應液中加入甲醇300～310毫升和二氯甲烷270～290毫升，室溫攪拌15～20分鐘，分出有機層和水層；水層萃取，合併後的有機層經過洗滌、乾燥、減壓濃縮，然後在0～5℃條件下攪拌1～2小時，濾過，濾餅洗滌、乾燥，得替加環素粗品，即式（I）化合物。
進一步，所述式（I）化合物的精製方法為：向反應器中加入替加環素粗品38～39克、丙酮28～32毫升和甲醇28～32毫升，在30～35℃條件下攪拌15～20分鐘，抽濾，濾液加到反應器中，在20～25℃條件下攪拌15～20分鐘，然後在0～15℃攪拌1.5～2.5小時，濾過，濾餅洗滌、乾燥，得替加環素精製品。
改善效果
《替加環素的製備方法》製備工藝簡捷，適合於工業化生產，收率較高，有效縮短反應時間，同時，精製工藝較為簡捷，產品純度較高。
附圖說明
圖1是《替加環素的製備方法》的合成路線圖。
權利要求
1. 《替加環素的製備方法》其特徵在於，包括如下步驟：
①、由式（II）化合物製備式（III）化合物
向反應器中加入1900毫升濃硫酸，攪拌，冷卻至-10～15℃，分批加入式（II）化合物100克，保溫攪拌20分鐘；控制溫度在-10～0℃，再分批加入硝酸鉀285～295克，維持溫度在0～5℃繼續攪拌3～4小時；將反應液緩慢滴加到冷卻的4950～5050毫升乙醚中，控制溫度0～15℃，滴加完畢後，繼續攪拌10～15分鐘，淡黃色固體析出，濾過，濾餅用冷乙醇洗滌2次、抽乾、乾燥，得式（II） 化合物；
②、式（IV）化合物的製備
向反應器中依次加入2摩爾升硫酸395～405毫升和甲醇950～1050毫升，攪拌，冷卻至室溫，加入式（III）化合物136克和10％Pd/C29克，在常溫常壓條件下，連續不斷通入氫氣至反應液不吸氫為止；
抽濾，濾液滴加到異丙醇4950～5050毫升與乙醚3550～3650毫升的混合液中，黃色固體析出，濾過，濾餅洗滌、濾乾、乾燥，得式（IV）化合物；
③、式（V）化合物的製備
向反應器中，加入蒸餾水650～700毫升，氬氣保護氛圍，攪拌冷卻至0～5℃，加入式化合物115～120克，攪拌溶解，維持0～5℃滴加濃鹽酸580～620毫升，保溫攪拌反應10～20分鐘，用濃氨水和稀鹽酸調節pH值至2.95～3.05，繼續攪拌反應3～4小時，使完全析晶並維持pH值在2.95～3.05；抽濾，濾餅洗滌、濾乾、乾燥，得式（V）化合物；
④、由式（V）化合物和式（VI）化合物製備式（I）化合物
在帶有機械攪拌和氬氣保護裝置的反應器中加入式（V）化合物45～47克和蒸餾水270～290毫升，攪拌，冰水冷卻至0～5℃，維持溫度分批加入式（VI）化合物50～52克，加畢維持溫度攪拌1～2小時；維持溫度向反應液中緩慢滴加濃氨水，調節pH值至7.15～7.25，向反應液中加入甲醇300～310毫升和二氯甲烷270～290毫升，室溫攪拌15～20分鐘，分出有機層和水層；水層萃取，合併後的有機層經過洗滌、乾燥、減壓濃縮，然後在0～5℃條件下攪拌1～2小時，濾過，濾餅洗滌、乾燥，得替加環素粗品，即式（I）化合物。
2.根據權利要求1所述的替加環素的製備方法，其特徵在於，所述式（I）化合物的精製方法為：向反應器中加入替加環素粗品38～39克、丙酮28～32毫升和甲醇28～32毫升，在30～35℃條件下攪拌15～20分鐘，抽濾，濾液加到反應器中，在20～25℃條件下攪拌15～20分鐘，然後在0～15℃攪拌1.5～2.5小時，濾過，濾餅洗滌、乾燥，得替加環素精製品。
實施方式
以下結合實施例以及附圖1對該發明作進一步的說明。
①、由式（II）化合物製備式（III）化合物
在帶有機械攪拌的反應器中，加入濃硫酸（98％）1900毫升，攪拌，冷卻反應液至-10～15℃，分批加入鹽酸米諾環素（式（II）化合物）100克，完畢，維持溫度攪拌20分鐘；控制溫度在-10～0℃，再分批加入硝酸鉀290克，加料完畢，維持溫度在0～5℃繼續攪拌3小時。將反應液緩慢滴加到冷卻的乙醚5000毫升中，控制溫度不超過15℃，滴加完畢後，繼續攪拌10分鐘，有大量淡黃色固體析出，濾過，濾餅用冷乙醇洗滌二次，抽乾，轉入真空乾燥箱中30℃條件下減壓乾燥，得式（III）化合物136克，收率為96％。
②、式（IV）化合物的製備
在帶有機械攪拌的反應器中依次加入2摩爾升硫酸400毫升和甲醇1000毫升，攪拌，冷卻至室溫，加入式（III）化合物136克和10％Pd/C（50％水）29克，在常溫常壓條件下，連續不斷通入氫氣至反應液不吸氫為止。抽濾，濾液滴加到異丙醇5000毫升與乙醚3600毫升的混合液中，可見有大量黃色固體析出，濾過，濾餅用異丙醇適量洗滌三次，濾乾，轉入真空乾燥箱中40℃條件下減壓乾燥，得式（IV）化合物117克，收率為90％。
③、式（V）化合物的製備
在帶有機械攪拌和氬氣保護的反應器中加入蒸餾水670毫升，攪拌，冷卻至0～5℃，加入式（IV）化合物117克，攪拌使其溶解，維持溫度滴加濃鹽酸600毫升，維持溫度攪拌反應15分鐘，用濃氨水和稀鹽酸調節pH值在3.0，繼續攪拌反應3小時使完全析晶並維持pH值在3.0。抽濾，濾餅分別用冷水和丙酮適量洗滌2次，濾乾，轉入真空乾燥箱中30℃減壓乾燥，得式（V）化合物46克，收率為52％。
④、由式（V）化合物和式（VI）化合物製備式（I）化合物
在帶有機械攪拌和氬氣保護裝置的反應器中加入式（V）化合物46克和蒸餾水280毫升，攪拌，冰水冷卻至0～5℃，維持溫度分批加入式（VI）化合物51克，加畢，維持溫度攪拌1.5小時，之後繼續維持溫度向反應液中緩慢滴加濃氨水調節pH值至7.2，向反應液中加入甲醇305毫升和二氯甲烷280毫升，室溫攪拌15分鐘，分出有機層；水層再用稀氨水調節pH至7.2左右，加二氯甲烷500毫升，攪拌5分鐘，分出有機層；再重複此操作四次，合併有機層，微量水洗滌，有機層用無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑，濾液加乙酸乙酯400毫升，減壓濃縮去二氯甲烷，剩餘物約200毫升左右，在0～5℃條件下攪拌1小時，濾過，濾餅用冷乙酸乙酯洗滌二次，轉入真空乾燥箱中30℃條件下減壓乾燥，得替加環素（式（I）化合物）粗品38.6克，收率為73％。
⑤、替加環素粗品的精製
在帶有機械攪拌的反應器中加入替加環素粗品38.6克、丙酮30毫升和甲醇30毫升，在30～35℃條件下攪拌15分鐘，抽濾，濾液加到反應器中，在20～25℃條件下攪拌15分鐘，然後在0～15℃攪拌2小時，濾過，濾餅用冷甲醇洗滌二次，轉入真空乾燥箱中55℃條件下減壓乾燥18～24小時，得替加環素精製品31.2克，收率為81％。
榮譽表彰
2016年1月，《替加環素的製備方法》獲得安徽省第四屆專利獎優秀獎。
