一種羅紅黴素氨溴索片劑組合物及其製備方法

《一種羅紅黴素氨溴索片劑組合物及其製備方法》是山東羅欣藥業股份有限公司於2011年11月27日申請的發明專利，該專利申請號為2011103320169，公布號為CN102358749B，公布日為2012年2月22日，發明人是陳雨、馮長運、高菲菲。

《一種羅紅黴素氨溴索片劑組合物及其製備方法》組合物包括如下成分：羅紅黴素150重量份，鹽酸氨溴索30重量份，澱粉80-120重量份，微晶纖維素40-70重量份，低取代羥丙基纖維素40-60重量份，羧甲基澱粉鈉15-30重量份，硬脂酸鎂1.2-1.8重量份；所述的羅紅黴素化合物的XRD中具有主要峰6.05°±0.1°，8.46°±0.1°，10.21°±0.1°，11.55°±0.1°，14.07±0.1°等衍射角顯示。所製備的片劑工藝比較簡單，羅紅黴素水溶性提高，顆粒均勻，其流動性比較好，製備的羅紅黴素鹽酸氨溴索片劑劑量準確，改善的片劑的質量和外觀，且在短時間內達到釋放多90％以上的活性成分。

2017年12月，《一種羅紅黴素氨溴索片劑組合物及其製備方法》獲得第十九屆中國專利優秀獎。

基本介紹

• 中文名：一種羅紅黴素氨溴索片劑組合物及其製備方法
• 地址：山東省臨沂市羅莊區羅七路
• 申請人：山東羅欣藥業股份有限公司
• 申請日：2011年11月27日
• 申請號：2011103320169
• 發明人：陳雨、馮長運、高菲菲
• 公布號：CN102358749B
• 公布日：2012年2月22日
• 代理人：王明霞
• 代理機構：北京元中智慧財產權代理有限責任公司
• 類別：發明專利
• Int. Cl.：C07H17/08（2006.01）I、 C07H1/06（2006.01）I、A61K31/7048（2006.01）I、A61K31/137（2006.01）I

專利背景

呼吸道感染、慢性支氣管炎等疾病是比較常見的呼吸道疾病，經典療法是聯合用藥，特別是對小兒（各生理功能未完善）和老人（各生理功能已退化），藥物的聯用將會提高抗生素的療效。

鹽酸氨溴索是一種呼吸道潤滑祛痰藥和粘液溶解藥，具有粘液排除促進作用及溶解分泌物的特性，它可促進呼吸道內粘稠分泌物的排除及減少粘液的滯留，因而顯著促進排痰，改善呼吸狀況。能促進肺表面活性物質的分泌、氣道液的分泌及纖毛運動。與抗生素合用，可明顯提高抗生素在肺部、支氣管分泌物中的濃度，Fraschini採用雙盲對照法研究，結果發現合用者支氣管肺泡灌洗液（BAL）藥物濃度明顯高於未用者（plo.05）與血漿濃度無明顯相關，paganilF等證實氨溴索提高支氣管炎和慢性阻塞性肺疾病的病人肺泡氧氟沙星濃度。從而提示在治療呼吸道疾病尤其是合併有細菌感染時，二者合用有很好的協同作用。

羅紅黴素是常用來治療肺部細菌感染的優秀大環內酯類抗生素，療效顯著、毒性低微，組織分布合理，口服吸收生物利用度高，能進入細胞內殺菌，達到治療徹底不易復發的效果，但是羅紅黴素全身給藥後，支氣管和肺組織中的藥物濃度往往遠較血藥濃度低。在抗生素羅紅黴素和祛痰藥鹽酸氨溴索組合成複方製劑後，能有效治療敏感微生物引起的細菌性急性支氣管炎、慢性支氣管炎的急性加重、支氣管肺炎、典型性病原體肺炎、合併細菌感染的支氣管哮喘或支氣管擴張、鼻竇炎和中耳炎等。

2011年11月之前，中國國內關於羅紅黴素氨溴索複方製劑的研究開發較多的是分散片，專利申請號200610007513.0公開了一種羅紅黴素氨溴索分散片，該分散片含有羅紅黴素和鹽酸氨溴索作為活性成分，其中羅紅黴素和鹽酸氨溴索的重量比為6-3:1-2，還含有藥用輔料，所述的藥用輔料選自藥用表面活性劑、崩解劑、填充劑、粘合劑和潤滑劑中的一種或一種以上的混合物。專利申請CN200910008869.X公開了一種羅紅黴素氨溴索分散片，按重量百分比計算，羅紅黴素50-60％，鹽酸氨溴索10-20％，填充劑18-25％，崩解劑10-15％，粘合劑0.1-1％，潤滑劑1-5％，且所述的填充劑為微晶纖維素，所述的崩解劑為交聯聚維酮。

在2011年11月之前已有技術的羅紅黴素氨溴索複方分散片中，加入了大量的崩解劑或者加入表面活性劑，使且崩解時限縮短，提高活性成分的溶出量，但是同時也縮短了維持藥效時間。鑒於此提出該發明。

發明內容

專利目的

《一種羅紅黴素氨溴索片劑組合物及其製備方法》提供一種羅紅黴素化合物，通過結晶得到的羅紅黴素其粒度均勻，流動性好，便於混合和壓片。

該發明的另一目的是提供一種羅紅黴素鹽酸氨溴索組合物。

該發明的再一個目的是提供一種含有羅紅黴素鹽酸氨溴索組合物的片劑，該片劑的崩解時限短，溶出量大，且活性成分很穩定。

該發明的最後一個目的是提供一種含有羅紅黴素氨溴索組合物的片劑的製備方法。

技術方案

一種羅紅黴素化合物，該化合物為羅紅黴素晶體，所述的晶體的X-射線粉末衍射中具有主要峰在6.05°±0.1°，8.46°±0.1°，10.21°±0.1°，11.55°±0.1°，14.07±0.1°，15.92°±0.1°，16.20°±0.1°，17.85°±0.1°，19.0°±0.1°，22.50°±0.1°和25.67°±0.1°衍射角顯示。

所述的羅紅黴素的熔點為119-121℃。

所述的羅紅黴素的製備方法如下：在室溫條件下，將羅紅黴素溶於乙醇與甲苯的混合溶劑中，然後將其以0.5-1.0℃/分鐘的速度降到-5-0℃，析出羅紅黴素晶體，過濾，得到濾餅，在溫度為-5-0℃的條件，用乙醚將濾餅洗滌2-3次，然後，在真空條件下乾燥，即得到羅紅黴素晶體，其中，乙醇與甲苯的體積比為10:1-20:1。

所述的羅紅黴素與乙醇的質量體積比為1.5-3.0克/毫升；其優選2.0-2.5克/毫升。

包括上述羅紅黴素與鹽酸氨溴索的組合物，該組合物包括如下成分：

羅紅黴素晶體	150重量份
鹽酸氨溴索	30重量份
澱粉	80-120重量份
微晶纖維素	40-70重量份
低取代羥丙基纖維素	40-60重量份
羧甲基澱粉鈉1	15-30重量份
硬脂酸鎂	1.2-1.8重量份

所述的羅紅黴素晶體的X-射線粉末衍射的X-射線粉末衍射中具有主要峰在6.05°±0.1°，8.46°±0.1°，10.21°±0.1°，11.55°±0.1°，14.07±0.1°，15.92°±0.1°，16.20°±0.1°，17.85°±0.1°，19.0°±0.1°，22.50°±0.1°和25.67°±0.1°衍射角顯示。

其優選該組合物包括如下組份：

羅紅黴素晶體	150重量份
鹽酸氨溴索	30重量份
澱粉	90-110重量份
微晶纖維素	40-50重量份
低取代羥丙基纖維素	50-60重量份
羧甲基澱粉鈉1	20-50重量份
硬脂酸鎂	1.2-1.5重量份

一種含有上述羅紅黴素鹽酸氨溴索組合物的羅紅黴素鹽酸氨溴索片劑。

所述的羅紅黴素鹽酸氨溴索片劑由如下成分製備：

羅紅黴素晶體	150重量份
鹽酸氨溴索	30重量份
澱粉	80-120重量份
微晶纖維素	40-70重量份
低取代羥丙基纖維素	40-60重量份
羧甲基澱粉鈉1	15-30重量份
硬脂酸鎂	1.2-1.8重量份
質量百分比為95%的乙醇	118.5-237重量份

所述的羅紅黴素鹽酸氨溴索片劑優選由如下成分製備：

羅紅黴素晶體	150重量份
鹽酸氨溴索	30重量份
澱粉	90-110重量份
微晶纖維素	40-50重量份
低取代羥丙基纖維素	50-60重量份
羧甲基澱粉鈉1	20-25重量份
硬脂酸鎂	1.2-1.8重量份
質量百分比為95%的乙醇	158-197重量份

上述的羅紅黴素氨溴索片劑的包衣由如下成分製成：胃溶聚丙稀酸樹脂II：15-20重量份；質量百分比為95％的乙醇：268-285重量份。

所述的低取代羥丙基纖維素是指羥丙基含量為7％-16％的纖維素的羥丙基醚化合物。

經檢測，得到的羅紅黴素晶體有機物質的殘留量均符合藥典的要求。

為實現該發明再一個目的，一種含有羅紅黴素氨溴索組合物的片劑的製備方法，採用如下技術方案：

（1）將原料、輔料分別粉碎、過篩；

（2）取處方量的鹽酸氨溴索、羅紅黴素、澱粉、微晶纖維素以及低取代羥丙基混合均勻，再加入質量百分比為95％的乙醇溶液制軟材，並制粒得濕顆粒，然後將濕顆粒乾燥得到乾顆粒，對乾顆粒進行整粒；

（3）在步驟（2）整粒後的乾顆粒中加入處方量的羧甲基纖維素和硬脂酸鎂，混勻後，壓片；

（4）步驟（3）壓好的基片除粉塵後包衣，即得羅紅黴素鹽酸氨溴索片劑。

步驟（2）中所述的乾燥是在溫度為65℃的條件下烘乾17-20分鐘。

改善效果

《一種羅紅黴素氨溴索片劑組合物及其製備方法》提供的羅紅黴素水溶性提高，顆粒均勻，其流動性比較好，在製備羅紅黴素鹽酸氨溴索片劑的過程中，與其他輔料容易混合，且壓片過程中，不容易出現粘沖現象，劑量準確，改善的片劑的質量和外觀，且在短時間內達到釋放多90％以上的活性成分。

附圖說明

圖1《一種羅紅黴素氨溴索片劑組合物及其製備方法》實施例1的X-射線粉末衍射圖；

圖2該發明實施例製備的羅紅黴素鹽酸氨溴索片劑的體外溶出圖。

權利要求

1.一種羅紅黴素晶體，所述的晶體的X-射線粉末衍射中具有主要峰在6.05°±0.1°，8.46°±0.1°，10.21°±0.1°，11.55°±0.1°，14.07±0.1°，15.92°±0.1°，16.20°±0.1°，17.85°±0.1°，19.0°±0.1°，22.50°±0.1°和25.67°±0.1°衍射角顯示。

2.根據權利要求1所述的羅紅黴素晶體，其特徵在於，所述的羅紅黴素的熔點為119-121℃。

3.根據權利要求1所述的羅紅黴素晶體，其特徵在於，所述的羅紅黴素晶體的製備方法如下：在室溫條件下，將羅紅黴素溶於乙醇與甲苯的混合溶劑中，然後將其以0.5-1.0℃/分鐘的速度降到-5-0℃，析出羅紅黴素晶體，過濾，得到濾餅，在溫度為-5-0℃的條件，用乙醚將濾餅洗滌2-3次，然後，在真空條件下乾燥，即得到羅紅黴素晶體，其中，乙醇與甲苯的體積比為10:1-20:1。

4.一種包含權利要求1-3任意一項所述的羅紅黴素晶體和鹽酸氨溴索的組合物，該組合物包括如下成分：

羅紅黴素晶體	150重量份
鹽酸氨溴索	30重量份
澱粉	80-120重量份
微晶纖維素	40-70重量份
低取代羥丙基纖維素	40-60重量份
羧甲基澱粉鈉1	15-30重量份
硬脂酸鎂	1.2-1.8重量份

5.根據權利要求4所述的組合物，其特徵在於，組合物包括如下成分：

羅紅黴素晶體	150重量份
鹽酸氨溴索	30重量份
澱粉	90-110重量份
微晶纖維素	40-50重量份
低取代羥丙基纖維素	50-60重量份
羧甲基澱粉鈉1	20-25重量份
硬脂酸鎂	1.2-1.5重量份

6.一種含有權利要求4或5所述的組合物的羅紅黴素鹽酸氨溴索片劑。

7.一種權利要求6所述的羅紅黴素鹽酸氨溴索片劑，其特徵在於，製備所述片劑的原料包括如下成分：

羅紅黴素晶體	150重量份
鹽酸氨溴索	30重量份
澱粉	80-120重量份
微晶纖維素	40-70重量份
低取代羥丙基纖維素	40-60重量份
羧甲基澱粉鈉1	15-30重量份
硬脂酸鎂	1.2-1.8重量份
質量百分比為95%的乙醇	118.5-237重量份

8.根據權利要求7所述的羅紅黴素鹽酸氨溴索片劑，其特徵在於，所述的片劑的原料包括如下成分：

羅紅黴素晶體	150重量份
鹽酸氨溴索	30重量份
澱粉	90-110重量份
微晶纖維素	40-50重量份
低取代羥丙基纖維素	50-60重量份
羧甲基澱粉鈉1	20-25重量份
硬脂酸鎂	1.2-1.5重量份
質量百分比為95%的乙醇	158-197重量份

9.根據權利要求7或8所述的羅紅黴素鹽酸氨溴索片劑，其特徵在於，所述片劑的包衣由如下成分製成：胃溶聚丙稀酸樹脂Ⅱ：15-20重量份；質量百分比為95%的乙醇：268-285重量份。

10.一種權利要求7-9任意一項所述的片劑的製備方法，包括如下步驟：

（1）將原料、輔料分別粉碎、過篩；

（2）取處方量的鹽酸氨溴索、羅紅黴素晶體、澱粉、微晶纖維素以及低取代羥丙基混合均勻，再加入質量百分比為95%的乙醇溶液制軟材，並制粒得濕顆粒，然後將濕顆粒乾燥得到乾顆粒，對乾顆粒進行整粒；

（3）在步驟（2）整粒後的乾顆粒中加入處方量的羧甲基纖維素和硬脂酸鎂，混勻後，壓片；

（4）步驟（3）壓好的基片除粉塵後包衣，即得羅紅黴素鹽酸氨溴索片劑。

實施方式

實施例1

在室溫條件下，將100克羅紅黴素溶於150毫升的乙醇與甲苯的混合溶劑（乙醇與甲苯的體積比為15:1）中，然後將羅紅黴素溶液以0.5℃/分鐘的速度降到-5℃，析出羅紅黴素晶體，過濾，得到濾餅，在溫度為-5℃的條件，用乙醚將濾餅洗滌2次，然後，在真空條件下乾燥，得到羅紅黴素晶體。所述的羅紅黴素晶體的X-射線粉末衍射中具有主要峰在6.05°，8.42°，10.20°，11.58°，14.05°，15.92°，16.23°，17.85°，19.04°，22.46°和25.65°衍射角顯示，所述晶體用毛細管法檢測其熔點，熔點為119.2℃-120.3℃。

實施例2

在室溫條件下，將100克羅紅黴素溶於300毫升的乙醇與甲苯的混合溶劑（乙醇與甲苯的體積比為10:1）中，然後將羅紅黴素溶液以0.5℃/分鐘的速度降到0℃，析出羅紅黴素晶體，過濾，得到濾餅，在溫度為0℃的條件，用乙醚將濾餅洗滌3次，然後，在真空條件下乾燥，得到羅紅黴素晶體。所述的羅紅黴素晶體經X-射線粉末衍射分析、用毛細管法檢測其熔點，與實施例1的結論相吻合。

實施例3

在室溫條件下，將100克羅紅黴素溶於250毫升的乙醇與甲苯的混合溶劑（乙醇與甲苯的體積比為20:1）中，然後將羅紅黴素溶液以1.0℃/分鐘的速度降到-3℃，析出羅紅黴素晶體，過濾，得到濾餅，在溫度為-3℃的條件，用乙醚將濾餅洗滌3次，然後，在真空條件下乾燥，得到羅紅黴素晶體。所述的羅紅黴素晶體經X-射線粉末衍射分析、用毛細管法檢測其熔點，與實施例1的結論相吻合。

實施例4

在室溫條件下，將100克羅紅黴素溶於200毫升的乙醇與甲苯的混合溶劑（乙醇與甲苯的體積比為12:1）中，然後將羅紅黴素溶液以1.0℃/分鐘的速度降到-5℃，析出羅紅黴素晶體，過濾，得到濾餅，在溫度為-5℃的條件，用乙醚將濾餅洗滌3次，然後，在真空條件下乾燥，得到羅紅黴素晶體。所述的羅紅黴素晶體經X-射線粉末衍射分析、用毛細管法檢測其熔點，與實施例1的結論相吻合。

實施例5

羅紅黴素鹽酸氨溴索片劑的處方：

羅紅黴素晶體	150克
鹽酸氨溴索	30克
澱粉	100克
微晶纖維素	50克
低取代羥丙基纖維素	50克
羧甲基澱粉鈉	20克
硬脂酸鎂	1.5克
質量百分比為95%的乙醇水溶液	200毫升

包衣處方：胃溶聚丙稀酸樹脂II：18克；質量百分比為95％的乙醇水溶液：325毫升。

羅紅黴素鹽酸氨溴索片劑的製備方法：將原料、輔料分別粉碎、過篩；取處方量的鹽酸氨溴索、羅紅黴素、澱粉、微晶纖維素以及低取代羥丙基混合均勻，再加入質量百分比為95％的乙醇水溶液制軟材，並制粒得濕顆粒，然後將濕顆粒在溫度為65℃的條件下烘乾17分鐘得到乾顆粒，對乾顆粒進行整粒；整粒後的乾顆粒中加入處方量的羧甲基纖維素和硬脂酸鎂，混勻後，壓片；壓好的基片除粉塵後包衣，即得羅紅黴素鹽酸氨溴索片劑。

實施例6

羅紅黴素鹽酸氨溴索片劑的處方：

羅紅黴素晶體	150克
鹽酸氨溴索	30克
澱粉	80克
微晶纖維素	70克
低取代羥丙基纖維素	40克
羧甲基澱粉鈉1	15克
硬脂酸鎂	1.8克
質量百分比為95%的乙醇水溶液	119克

包衣處方：胃溶聚丙稀酸樹脂II：20克；質量百分比為95％的乙醇水溶液：270克。

羅紅黴素鹽酸氨溴索片劑的製備方法：將原料、輔料分別粉碎、過篩；取處方量的鹽酸氨溴索、羅紅黴素、澱粉、微晶纖維素以及低取代羥丙基混合均勻，再加入質量百分比為95％的乙醇溶液制軟材，並制粒得濕顆粒，然後將濕顆粒在溫度為65℃的條件下烘乾20分鐘得到乾顆粒，對乾顆粒進行整粒；整粒後的乾顆粒中加入處方量的羧甲基纖維素和硬脂酸鎂，混勻後，壓片；壓好的基片除粉塵後包衣，即得羅紅黴素鹽酸氨溴索片劑。

實施例7

羅紅黴素鹽酸氨溴索片劑的處方：

羅紅黴素晶體	150克
鹽酸氨溴索	30克
澱粉	120克
微晶纖維素	60克
低取代羥丙基纖維素	60克
羧甲基澱粉鈉1	30克
硬脂酸鎂	1.2克
質量百分比為95%的乙醇	235克

包衣處方：胃溶聚丙稀酸樹脂II：15克；質量百分比為95％的乙醇水溶液：280克。

羅紅黴素鹽酸氨溴索片劑的製備方法：將原料、輔料分別粉碎、過篩；取處方量的鹽酸氨溴索、羅紅黴素、澱粉、微晶纖維素以及低取代羥丙基混合均勻，再加入質量百分比為95％的乙醇溶液制軟材，並制粒得濕顆粒，然後將濕顆粒在溫度為65℃的條件下烘乾17分鐘得到乾顆粒，對乾顆粒進行整粒；整粒後的乾顆粒中加入處方量的羧甲基纖維素和硬脂酸鎂，混勻後，壓片；壓好的基片除粉塵後包衣，即得羅紅黴素鹽酸氨溴索片劑。

實施例8

羅紅黴素鹽酸氨溴索片劑的處方：

羅紅黴素晶體	150克
鹽酸氨溴索	30克
澱粉	90克
微晶纖維素	40克
低取代羥丙基纖維素	40克
羧甲基澱粉鈉1	25克
硬脂酸鎂	1.5克
質量百分比為95%的乙醇水溶液	158克

包衣處方：胃溶聚丙稀酸樹脂II：20克；質量百分比為95％的乙醇水溶液：285克。

羅紅黴素鹽酸氨溴索片劑的製備方法：將原料、輔料分別粉碎、過篩；取處方量的鹽酸氨溴索、羅紅黴素、澱粉、微晶纖維素以及低取代羥丙基混合均勻，再加入質量百分比為95％的乙醇溶液制軟材，並制粒得濕顆粒，然後將濕顆粒在溫度為65℃的條件下烘乾20分鐘得到乾顆粒，對乾顆粒進行整粒；整粒後的乾顆粒中加入處方量的羧甲基纖維素和硬脂酸鎂，混勻後，壓片；壓好的基片除粉塵後包衣，即得羅紅黴素鹽酸氨溴索片劑。

實驗例9

該實驗例是對該發明實施例5製備的羅紅黴素鹽酸氨溴索片劑按照《中國藥典》2005版第二部附錄XC第一法測定溶出度，溶劑使用PH4.5的醋酸緩衝溶液作為溶出液，並通過高效液相色譜分析測取羅紅黴素、鹽酸氨溴索的溶出量確定溶出度，結果如圖2所示。從圖2可以看出，該發明的羅紅黴素的溶出較快，累計濃度很快達到90％以上。

榮譽表彰

2017年12月，《一種羅紅黴素氨溴索片劑組合物及其製備方法》獲得第十九屆中國專利優秀獎。