一種用於治療類風濕性關節炎的藥物組合物:專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改

《一種用於治療類風濕性關節炎的藥物組合物》是吉林紫鑫藥業股份有限公司於2009年7月17日申請的發明專利，該專利申請號為2009100673195，公布號為CN101618164，專利公布日為2010年1月6日，發明人是殷金龍、郭春生、李寶芝、祖春香。

《一種用於治療類風濕性關節炎的藥物組合物》涉及一種用於治療類風濕性關節炎的藥物組合物，屬於中藥，包含有按如下重量分數比的活性物質：β-桉葉醇14～30份，牛膝甾酮12～30份，黃柏總生物鹼30～50份，薏苡仁醇提物30～50份。該發明用於治療濕熱下注，足膝紅腫，筋骨疼痛等症，具有清熱利濕的作用。

2017年12月11日，《一種用於治療類風濕性關節炎的藥物組合物》獲得第十九屆中國專利優秀獎。

基本介紹

中文名：一種用於治療類風濕性關節炎的藥物組合物
公布號：CN101618164
公布日：2010年1月6日
申請號：2009100673195
申請日：2009年7月17日
申請人：吉林紫鑫藥業股份有限公司
地址：吉林省柳河縣英利路88號
發明人：殷金龍、郭春生、李寶芝、祖春香
代理機構：吉林長春新紀元專利代理有限責任公司
代理人：魏徵驥
Int.Cl.：A61K36/8994(2006.01)I、A61P29/00(2006.01)I、A61P19/04(2006.01)I、A61K31/575(2006.01)N
類別：發明專利

專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,技術領域,權利要求,實施方式,實驗研究,實施案例,榮譽表彰,

專利背景

類風濕性關節炎是以關節和關節周圍組織非化膿性炎症為主的人身性疾病，常伴關節外病症狀，故稱類風濕病。關節腔滑膜炎症、滲液、細胞增殖、肉芽腫形成，軟骨及骨組織破壞，最後關節強直及功能障礙。多侵犯小關節，如手、足及腕關節等，常為對稱性，呈慢性經過，可有暫時性緩解，由於多系統損害，血清中可查到自身抗體，故認為該病是自身性疾病。中國醫學認為類風濕性關節炎辨證應為風濕熱痹，為濕熱相搏，外受風邪，或風濕化熱所致之證。類風濕性關節炎的發生有內外之分，外濕常先傷於下，多由於氣候潮濕、涉水淋雨、居處潮濕等外在濕邪侵襲人體所致。內濕既是病理產物，又是致病因素，內濕多由脾失健運，水濕停聚而生。內濕與外濕雖有不同，但在發病過程中又常相互影響。外濕發病，多犯脾胃，致脾失健運，濕從內生；而脾失健運，又容易招致外濕的侵襲。在治療中應該注重健脾運濕，益氣養血而扶助正氣。

截至2009年7月，對類風濕性關節炎的藥物治療使用抗生素和化學藥物的較多，但因耐藥性和毒副作用等問題難於治療，尤其是有效控制病情發展、毒副作用小、減少病症復發的理想藥品，尚有待開發。因類風濕關節炎嚴重危害人類健康，是臨床多發病、疑難病。據統計，在中國國外發病率約為1％～2％，個別地區高達5％，在中國各地的發病率略有差別，平均為0.4％。以此發病率來計算，中國患者總數高達400～500萬。未及時診治的類風濕性關節炎患者兩年致殘率達50％，三年致殘率達70％，與同齡人相比，患者的壽命平均縮短10～15年，且呈上升趨勢。其發病特點是反覆發作，病情纏綿，且有較高的致殘率。為此需要療效確實，無毒副作用，可防止復發，並可較長期限服用的藥物。

發明內容

專利目的

《一種用於治療類風濕性關節炎的藥物組合物》提供一種用於治療類風濕性關節炎的藥物組合物，具有清熱利濕的作用，用於治療濕熱下注，足膝紅腫，筋骨疼痛。

技術方案

《一種用於治療類風濕性關節炎的藥物組合物》包含有按如下重量分數比的活性物質：β—桉葉醇14～30份，牛膝甾酮12～30份，黃柏總生物鹼30～50份，薏苡仁醇提物30～50份。優選組合為：β—桉葉醇22份，牛膝甾酮21份，黃柏總生物鹼40份，薏苡仁醇提物40份。

《一種用於治療類風濕性關節炎的藥物組合物》中的上述各種提取物可以通過2009年7月之前的技術中任意的提取方法獲得，優選材料為：

①β—桉葉醇：稱取原料適量，用蒸餾水回流提取1—3次，每次加入7—15倍蒸餾水，煮沸1—3小時過濾，合併濾液，濃縮。

②牛膝甾酮：稱取原料適量，用水煎煮1—3次，每次加入6—17倍水煎煮0.5—3小時，過濾合併濾液，濃縮。

③黃柏總生物鹼：稱取原料適量，用50％—90％乙醇回流提取1—3次，每次加入6—18倍乙醇，煎煮0.5—3小時，過濾，合併濾液，濃縮。

④薏苡仁醇提物：稱取原料適量，用50％—90％乙醇回流提取1—3次，每次加入5—14倍乙醇，煎煮0.5—3小時，過濾，合併濾液，濃縮。

該發明可與一種或多種藥學上可接受的載體或輔料配製成藥劑。上述藥學上可接受的載體是指藥學領域常規的藥物載體或輔料，例如：稀釋劑、賦形劑和水等，填充劑如澱粉、糊精、蔗糖、甘露醇、乳糖，微晶纖維素等；粘合劑如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮；潤濕劑如甘油；崩解劑如甲基澱粉鈉，羥丙纖維素，交聯羧甲基纖維素，瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉；吸收促進劑如季銨化合物；表面活性劑如十六烷醇、吐溫80、十二烷基硫酸鈉；吸附載缽如高嶺土和皂粘土；潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣和鎂、微粉矽膠和聚乙二醇等。另外在藥劑中還可以含有其它輔劑如香味劑、甜味劑等。

《一種用於治療類風濕性關節炎的藥物組合物》製成的藥劑可通過口服、直腸或腸胃外給藥的方式施用於患者。用於口服時，可將其製成常規的固體製劑如片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑等，製成液體製劑如水或油懸浮劑其它液體製劑如糖漿、合劑、酏劑等；用於腸胃外給藥時，可將其製成注射用的溶液、粉針、水或油性懸浮劑等。該發明優選的形式是口服液、片劑、包衣片劑、膠囊、顆粒劑。

改善效果

《一種用於治療類風濕性關節炎的藥物組合物》用於治療濕熱下注，足膝紅腫，筋骨疼痛等症，具有清熱利濕的作用；藥劑的施用量可根據用藥途徑、患者年齡、體重、所治療的疾病的類型和嚴重程度等變化，口服劑量一次6克，一日兩次。

技術領域

《一種用於治療類風濕性關節炎的藥物組合物》屬於中藥，尤其是指用於治療類風濕性關節炎的藥物組合物。

權利要求

1.《一種用於治療類風濕性關節炎的藥物組合物》，其特徵在於，由如下重量份數比的活性物質組成：β-桉葉醇22份，牛膝甾酮1份，黃柏總生物鹼40份，薏苡仁醇提物40份。B-桉葉醇是按如下方法製備的：稱取原料適量，用蒸餾水回流提取1-3次，每次加入7-15倍蒸餾水，煮沸1-3小時過濾，合併濾液，濃縮。牛膝甾酮是按如下方法製備的：稱取原料適量，用水煎煮1-3次；每次加入6-17倍水，煎煮0.5-3小時過濾，合併濾液，濃縮。黃柏總生物鹼是按如下方法製備的：稱取原料適量，用50%-90%乙醇，回流提取1-3次，每次加入6-18倍乙醇，煎煮0.5-3小時，過濾，合併濾液，濃縮。薏苡仁醇提物是按如下方法製備的：稱取原料適量，用50%-90%乙醇，回流提取1-3次；每次加入5-14倍乙醇，煎煮0.5-3小時，過濾，合併濾液，濃縮。

實施方式

實驗研究

一、實驗材料

（一）實驗動物

健康威斯達大鼠40隻，雄性，體重180±20克，吉林大學實驗動物中心，分籠飼養，室溫18±2℃，相對濕度45％～50％，空氣新鮮，通風良好，自由攝食、飲水。

（二）實驗藥物及製備

1、《一種用於治療類風濕性關節炎的藥物組合物》藥物，簡稱四妙丸，由吉林紫鑫藥業提供。將四妙丸研碎成細粉，稱取適量放入研缽中，細研後用雙蒸水配製成所需濃度，4℃保存，使用前加溫至37℃。根據實驗大鼠與人的體表面積比例係數換算得出，大鼠每100克體重給藥1.0毫升/天，給藥量為4.32克/千克。

2.雷公藤多甙片：規格為30毫克/片，上海復旦復華藥業有限公司生產。將上述雷公藤多甙片，研磨成細粉後加入雙蒸水，配置成所需濃度。根據實驗大鼠與人的體表面積比例係數換算，大鼠每100克體重給藥1.0毫升/天，給藥量為5.4毫克/千克。

二、實驗方法

（一）造模方法

大鼠佐劑性關節炎（AA）的模型製備：臨用前從冰櫃取出弗氏完全佐劑（CFA），充分振盪、混勻。大鼠常規消毒後將其右後肢拉直，用1毫升注射器針頭於足拓中部皮內注射，每隻大鼠注射0.1毫升CFA。

（二）動物分組及給藥情況

分組方法：將威斯達雄性大鼠40隻按體重大小隨機分為4組，每組10隻，設為空白、對照組、模型組、雷公藤組、四妙丸組。其中模型組、雷公藤組、四妙丸組大鼠按0.1毫升/只予弗氏完全佐劑注射於大鼠右後足墊內。給藥方法：實驗第8天每天早8:00灌胃給藥，每日一次，連續灌胃給藥21天，於末次給藥2小時後對大鼠進行相應處理。

（三）觀察項目與方法

1.觀察項目

（1）體重的測量實驗：第1天稱重，以後每7天稱重一次。

（2）足跖容積的變化實驗：第1天，用記號筆在大白鼠後肢躁關節周圍作上記號並拉直，放入足容積測量儀裝置管內，使足標記與其刻度相平，以測量每隻鼠未注射CFA時後足容積並記錄。從實驗第8天起，隔日測一次大鼠繼發側左後足足跖容積並記錄，並根據左後足足跖給佐劑前後容積之差計算腫脹度（毫升）。連續觀察21天。

（3）關節炎指數（A1）的計算：致炎後第7天開始觀察並記錄全身關節病變程度，每4天1次。全身病變按5級評分法評價，根據未注射佐劑的其餘3隻肢體的病變程度累計積分，計算出A1。0分表示無紅腫；1分表示小趾關節紅腫；2分表示趾關節和足跖腫脹；3分表示踝關節以下的足爪腫脹；4分表示包括踝關節在內的全部足爪腫脹。把各個關節的積分累計起來，即為每隻大鼠的A1。

（4）壓力耐痛試驗實驗：第1天及實驗第28天分別觀察大鼠繼發側左足的壓力耐痛值，具體方法如下：用XZC—3T型新型槓桿式數顯壓痛儀進行測量，首先移動槓桿上面的重力塊，將其放置支點處後，調整電機板上的配重塊，使壓力顯示值為“0000”，然後將實驗大鼠的左側鼠爪放在壓力台上，以尖端約為1毫米的錐體端對準右躁關節組織的同一部位（足背跺關節連處），按住“啟動”圓鈕開關，錐體端將垂直緩慢均勻下壓，此時以大鼠縮腿反應時的數值為壓力耐痛數值，所測大鼠壓力耐痛數值會在電腦螢幕自動顯示。連續測定3次，每次間隔5分鐘，取其均值作為壓力耐痛值。

（5）動物狀態觀察：包括毛色、光澤度及活動情況。

2.標本處理及指標檢測方法

（1）胸腺和脾臟重量指數：稱大鼠體重，並取動物胸腺、脾臟，稱重。根據大鼠胸腺重量/大鼠體重×100％、大鼠脾臟重量/大鼠體重×100％，計算胸腺和脾臟重量指數。

（2）白細胞介素—1β測定實驗：29天末次給藥後2小時，收集標本。摘眼球取血2毫升，靜置30分鐘後，4℃3500轉/分鐘離心15分鐘，分離血清，置冰櫃中以供放免指標檢測。套用北京北方生物技術研究所提供的白細胞介素—1β放射分析測定盒測定大鼠血清白細胞介素—1β，實驗按說明書步驟進行。

（3）腫瘤壞死因子（TNF）測定實驗：第29天末次給藥後2小時，收集標本。摘眼球取血2毫升，靜置30分鐘後，4℃3500轉/分鐘離心15分鐘，分離血清，置冰櫃中以供放免指標檢測。套用解放軍總醫院科技開發中心放免所提供的腫瘤壞死因子放免藥盒測定大鼠血清腫瘤壞死因子，實驗按說明書步驟進行。

（4）紅細胞免疫粘附功能測定紅細胞C3b受體花環（RBCC3bR）

實驗方法：取大鼠新鮮靜脈血（肝素抗凝）50微升滴於生理鹽水3毫升中，洗滌離心2次，200轉/分，5分鐘，並用生理鹽水配製成。1.25×10/升的紅細胞懸液，吸取紅細胞懸液和C3b致敏酵母菌懸液（（1×10/升）各50微升，於試管內充分混勻，37℃水浴孵育30分鐘，再加0.25％戊二醛1滴固定。混勻，塗片待乾後瑞氏染色，濕片觀察。在高倍鏡下計數200個紅細胞，凡結合2個以上酵母菌者為陽性花環細胞，算出花環形成細胞百分率，作為紅細胞C3b受體活性的指標。

（四）統計學處理

實驗數據採用SPSS11.0統計軟體進行分析，結果用

表示。各組間均值比較採用單因素方差分析，兩兩比較採用q檢驗。

三、實驗結果

（一）對AA模型大鼠狀態及體重的影響

大鼠體重作為一種常規的實驗指標，可以反映藥物的安全性，通過體重增減變化反映該藥對胃腸道等消化吸收系統的影響，同時大鼠反應度、活動度等一般情況也可作為藥物整體療效的側面反映。整個實驗過程中，空白組大鼠狀態良好，毛髮光澤，體重增加，動作自如，反應靈敏。模型組大鼠毛髮枯稿，進食量減少，在實驗前2周體重略有增加，實驗後2周出現降低。大鼠右後足及繼發病變關節紅腫明顯並逐日加重，足墊明顯增厚，動作遲緩，反應不靈敏，爬行困難，活動減少。四妙丸組大鼠所出現的症狀相對較輕，且攝食積極，大鼠活躍，體重持續增加，皮毛光滑有光澤，右後足及繼發病變關節紅腫較輕，反應較靈敏。雷公藤組大鼠雖症狀較輕，但進食較少，體重增長緩慢，倦怠，不喜活動，皮毛粗糙或發黃，右後足及繼發病變關節紅腫較輕，反應較靈敏。具體情況如表1：

表1 各組大鼠體重變化的比較（g）

與空白組比較▲P＜0.05，▲▲P＜0.01；與模型組比較★P＜0.05，★★P＜0.01

由表1可知，各組大鼠在實驗第1天體重無顯著性差異（P＞0，05）。空白組大鼠體重隨實驗進程逐日增加，模型組大鼠從實驗15天起體重有下降趨勢。實驗第22起模型組大鼠體重與空白組相比較有顯著性差異（P＜0.01），四妙丸組和雷公藤組大鼠體重明顯高於模型組大鼠體重，有統計學意義（P＜0.01或P＜0.05）；但雷公藤組大鼠體重較四妙丸組增長緩慢，與空白組比較有顯著性差異（P＜0.05）。

（二）對AA模型大鼠繼發病變關節變化的影響：

1.對AA模型大鼠繼發病變關節外觀變化的影響：模型大鼠在右後足跖皮內注射CFA後，後足爪開始變紅、明顯腫脹，持續3天后，逐漸減輕，第8天右後足再度腫脹，腫脹局部皮膚充血、紅腫、增厚、溫度升高、觸之有明顯的躲避行為。

該實驗研究發現，致炎後第10天繼發病變逐漸出現。對側左後足開始紅腫，開始主要表現在踝關節，並逐漸累及整個腳趾，於腳趾關節間及前足跖出現關節腫大，且觸及雙躁關節呈現逃避反射，伸屈不利，痛反射明顯。經四妙丸組和雷公藤組治療後，大鼠病變關節腫脹均有不同程度的消退，顯示其均可減輕模型鼠病變關節的炎症反應。

2.對AA模型大鼠繼發足拓腫脹度變化的影響：

表2對AA大鼠繼發足跖腫脹度的比較

與空白組比較▲▲P＜0.01；與模型組比較★P＜0.05，_★★P＜0.01。足跖腫脹度是反應AA模型後肢炎症輕重程度的外部客觀指標。由表2可知，各組大鼠在致炎前及致炎後第8天左足跖腫脹無顯著性差異（P＞0.05），致炎後第10天開始，造模各組大鼠出現繼發性左足爪腫脹，在致炎後的第14天，模型組大鼠足跖腫脹度與空白組比較有顯著性差異（P＜0.01），四妙丸組、雷公藤組大鼠與模型組比較有顯著性差異（P＜0.05）。在致炎後第20天左右各組大鼠繼發性左足爪腫脹達到高峰。四妙丸組、雷公藤組、均有不同程度的抑制模型鼠繼發左足爪腫脹的作用，與模型組比較差異性顯著（P＜0.01）。致炎後28天后，四妙丸組、雷公藤組、仍然有較好的治療效果，與模型組比較差異性顯著（P＜0.01）。說明，兩組藥物均能明顯降低AA模型大鼠的足跖腫脹。

3.對AA模型大鼠關節炎指數變化的影響