用於治療關節炎的製劑及其製備方法

《用於治療關節炎的製劑及其製備方法》是潘首德於2006年9月1日申請的專利，該專利的公布號為CN1927282，申請公布日為2007年3月14日，發明人是潘首德。該發明涉及一種中藥製劑。

《用於治療關節炎的製劑及其製備方法》由下述原料藥製成：制川烏、制草烏、制馬錢子、淫羊藿、牛膝、羌活、貫眾、豨薟草、烏梢蛇、巴戟天、續斷、烏梅、細辛、麻黃、桂枝、紅花、刺五加、金銀花、地龍、桑寄生、甘草、燙骨碎補、地楓皮、制沒藥和紅參。還公開了這種製劑的製備方法。該發明的製劑，具有療效好、成本低的特點。

2015年11月27日，《用於治療關節炎的製劑及其製備方法》獲得第十七屆中國專利獎優秀獎。

基本介紹

• 中文名：用於治療關節炎的製劑及其製備方法
• 申請人：潘首德
• 申請日：2006年9月1日
• 申請號：2006101277290
• 公布號：CN1927282
• 公布日：2007年3月14日
• 發明人：潘首德
• 地址：吉林省通化市萬通路66號
• 分類號：A61K36/714(2006.01)、A61K9/14(2006.01)、A61K9/16(2006.01)、A61K9/20(2006.01)等
• 代理機構：北京集佳智慧財產權代理有限公司
• 代理人：孫長龍
• 類別：發明專利

專利背景

風濕、類風濕性關節炎、骨性關節炎為一世界性的常見病，不易根治，容易復發。根據WTO提供的數字，世界患風濕及骨風濕性關節炎的病人達1.65億之多，此類病的醫療費用年增長率為7％。中國的關節炎患者人數超過1億，其中骨關節炎患者約6500萬，每年的治療費用支出在135億元以上。

2006年前治療風濕性、類風濕性以及骨性關節炎的藥物較多，基本上可分為西藥和中藥兩大類。西藥多數作用快，但不良反應較多的特點，限制了臨床上的套用。中藥多數能緩解或解除症狀，毒副作用小。

在治療關節炎的中藥中，萬通筋骨片在治療關節炎方面有獨特療效。萬通筋骨片處方由制川烏22.5克、制草烏22.5克、馬錢子（制）22.5克、淫羊藿30.0克、牛膝22.5克、羌活22.5克、貫眾30.0克、黃柏22.5克、烏梢蛇22.5克、鹿茸15.0克、續斷22.5克、烏梅22.5克、細辛11.25克、麻黃22.5克、桂枝22.5克、紅花22.5克、刺五加22.5克、金銀花22.5克、地龍22.5克、桑寄生22.5克、甘草22.5克、骨碎補（燙）22.5克、地楓皮22.5克、沒藥（制）22.5克、紅參22.5克共25味藥組成，主要用於風濕、類風濕性關節炎、骨性關節炎等引起的肢體關節冷痛沉重或腫脹，局部畏寒遇寒痛增，得熱痛減，舌淡略腫大，苔白膩或白滑，脈玄緊。

然而，在上述處方中，黃柏和鹿茸是瀕危藥材，不易得到且價格昂貴，造成了萬能筋骨片成本高，限制了低收入人群的使用。

發明內容

專利目的

《用於治療關節炎的製劑及其製備方法》的目的在於，提供一種新的用於治療關節炎的製劑，這種製劑的原料易得，能夠降低其生產成本，並且具有較好的療效。該發明還提供了一種所述製劑的製備方法。

技術方案

《用於治療關節炎的製劑及其製備方法》採用如下技術解決方案：一種治療關節炎的製劑，其特徵在於：由下述重量份的原料藥製成：制川烏16～29份、制草烏16～29份、制馬錢子16～29份、淫羊藿21～39份、牛膝16～29份、羌活16～29份、貫眾21～39份、豨薟草16～29份、烏梢蛇16～29份、巴戟天11～19份、續斷16～29份、烏梅16～29份、細辛8～14份、麻黃16～29份、桂枝16～29份、紅花16～29份、刺五加16～29份、金銀花16～29份、地龍16～29份、桑寄生16～29份、甘草16～29份、燙骨碎補16～29份、地楓皮16～29份、制沒藥16～29份和紅參16～29份。

作為該發明的一種最佳的方式是，由下述重量份數的原料藥製成：制川烏22.5份、制草烏22.5份、制馬錢子22.5份、淫羊藿30.0份、牛膝22.5份、羌活22.5份、貫眾30.0份、豨薟草22.5份、烏梢蛇22.5份、巴戟天15.0份、續斷22.5份、烏梅22.5份、細辛11.25份、麻黃22.5份、桂枝22.5份、紅花22.5份、刺五加22.5份、金銀花22.5份、地龍22.5份、桑寄生22.5份、甘草22.5份、燙骨碎補22.5份、地楓皮22.5份、制沒藥22.5份和紅參22.5份。

該發明還提供了一種上述製劑的製備方法，該方法包括如下過程：

（1）取桑寄生、麻黃、淫羊藿、續斷、甘草、刺五加、豨薟草、骨碎補、地龍、牛膝、地楓皮、貫眾、烏梅十三味加水煎煮，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.25-1.30的清膏，備用；

（2）其餘十二味粉碎成細粉，與上述清膏混勻，乾燥，加0-95％的附加劑，製備成可供臨床套用的製劑。

該發明所述步驟（1）中的水煎煮工藝，可以將桑寄生、麻黃、淫羊藿、續斷、甘草、刺五加、豨薟草、骨碎補、地龍、牛膝、地楓皮、貫眾、烏梅等十三味，按藥材與水的重量百分比為1∶6-1∶25的比例加水提取0.5小時以上，煎煮1次以上，提取液合併，濃縮，即得。該發明所述的製劑，包括各種類型的丸劑、片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑以及臨床上適宜的其他劑型。

該發明所述的附加劑包括但不限於填充劑、潤濕劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、調味劑、著色劑。在所述製劑中所占的重量百分比分別為：填充劑0-95％、潤滑劑0-5％、粘合劑0-50％、崩解劑0-50％，而潤濕劑、調味劑、著色劑可根據劑型、製備工藝所需靈活添加。這種製劑，主要用於風濕、類風濕性關節炎、骨性關節炎等引起的肢體關節冷痛沉重或腫脹，局部畏寒遇寒痛增，得熱痛減，舌淡略腫大，苔白膩或白滑，脈玄緊。

改善效果

《用於治療關節炎的製劑及其製備方法》的用於治療關節炎的製劑，處方中取大辛、大熱、大毒之川烏、草烏、馬錢子合而為君。川烏祛風溫里散寒，既可發熱肌表之寒濕，善療寒濕阻絡之痹病，又可溫通臟腑之陰寒；草烏功用略同川烏，但其長於搜風除寒祛濕，且其止痛除痹功效較強，與川烏合而用之，溫通表里，直中寒濕阻絡症機。馬錢子苦、寒，功擅通絡止痛，散結消腫“能搜筋骨入骱之風濕，祛皮里膜外凝結之痰毒”，尤其是“其開通經絡，透達關節之力實遠勝於他藥也。”故與二烏相伍，側重舒筋止痛，合為君。伍以大隊溫補通經之淫羊藿、巴戟天、細辛、桂枝、桑寄生、骨碎補、刺五加、烏蛇、羌活、續斷、紅參、貫眾、地楓皮，以加強三君藥。麻黃、桂枝相互辛溫走表，宣肺以化濕，共為臣。君藥諸藥多為辛、香、燥烈之品，耗氣傷津之味，故取烏梅生津斂液，開中寓合，以防止辛散之品傷津燥血，溫鬱氣機，易伴鬱熱，故取金銀花、豨薟草清熱燥濕，又可防止君藥辛溫太過之弊，共為佐。甘草調和諸藥為使，該方藥味雖多，但多而不雜，君臣有序，佐使分明，祛邪為主兼扶正，溫通直中佐清透開合又寓收斂。故而，諸藥合用共奏舒筋活血，祛風鎮痛之佳效。方中，巴戟天為補陽藥，其性辛、甘，微溫，具有補腎助陽，祛風除濕的功效，亦可會同諸藥加強君藥，增強處方的祛風除濕之效。豨薟草既有清熱解毒，又有祛風濕，通經絡的功效。既可起到清熱燥濕的功效，又可加強整個處方的祛風濕，通經絡的作用。該發明的製劑中，沒有採用瀕危藥物黃柏、鹿茸，因此降低了產品成本。而其對關節炎的治療效果，與萬通筋骨片相當。

權利要求

1、一種治療關節炎的製劑，其特徵在於，由下述重量份的原料藥製成：制川烏16～29份、制草烏16～29份、制馬錢子16～29份、淫羊藿21～39份、牛膝19～29份、羌活16～29份、貫眾21～39份、豨薟草16～29份、烏梢蛇16～29份、巴戟天11～19份、續斷16～29份、烏梅16～29份、細辛8～14份、麻黃16～29份、桂枝16～29份、紅花16～29份、刺五加16～29份、金銀花16～29份、地龍16～29份、桑寄生16～29份、甘草16～29份、燙骨碎補16～29份、地楓皮16～29份、制沒藥16～29份和紅參16～29份。

2、如權利要求1所述的治療關節炎的製劑，其特徵在於，由下述重量份數的原料藥製成：制川烏22.5份、制草烏22.5份、制馬錢子22.5份、淫羊藿30.0份、牛膝22.5份、羌活22.5份、貫眾30.0份、豨薟草22.5份、烏梢蛇22.5份、巴戟天15.0份、續斷22.5份、烏梅22.5份、細辛11.25份、麻黃22.5份、桂枝22.5份、紅花22.5份、刺五加22.5份、金銀花22.5份、地龍22.5份、桑寄生22.5份、甘草22.5份、燙骨碎補22.5份、地楓皮22.5份、制沒藥22.5份和紅參22.5份。

3、如權利要求1或2所述的治療關節炎的製劑，其特徵在於：所述的製劑，包括各種類型的丸劑、片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑以及臨床上適宜的其他劑型。

4、一種權利要求1至3中之一所述的治療關節炎的製劑的製備方法，該方法包括如下過程：

（1）按配方取桑寄生、麻黃、淫羊藿、續斷、甘草、刺五加、豨薟草、骨碎補、地龍、牛膝、地楓皮、貫眾、烏梅十三味加水煎煮，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.25-1.30的清膏，備用；

（2）其餘十二味粉碎成細粉，與上述清膏混勻，乾燥，加0-95％的附加劑，製備成可供臨床套用的製劑。

5、如權利要求4所述的治療關節炎的製劑的製備方法，其特徵在於：所述步驟（1）中的水煎煮過程，是將桑寄生、麻黃、淫羊藿、續斷、甘草、刺五加、豨薟草、骨碎補、地龍、牛膝、地楓皮、貫眾、烏梅等十三味，按藥材與水的重量百分比為1∶6-1∶25的比例加水提取0.5小時以上，煎煮1次以上。

實施方式

實施例1

取桑寄生22.5克、麻黃22.5克、淫羊藿30.0克、續斷22.5克、甘草22.5克、刺五加22.5克、豨薟草22.5克、骨碎補22.5克、地龍22.5克、牛膝22.5克、地楓皮22.5克、貫眾30.0克、烏梅22.5克等十三味，總計296.25克，加水3升，加水煎煮2小時，提取液濃縮成相對密度為1.25-1.30（50℃）的清膏。其餘十二味藥按制川烏22.5克、制草烏22.5克、制馬錢子22.5克、羌活22.5克、巴戟天15.0克、烏梢蛇22.5、細辛11.25克、桂枝22.5克、紅花22.5克、金銀花22.5克、沒藥22.5克及紅參22.5克總計251.25克，粉碎成細粉，與上述清膏混勻，乾燥，用粉碎機粉碎成40-200目的粉末，加澱粉和濕潤劑適量，和坨，制丸，製得丸重約0.45克的濃縮丸。服用方法為：每日2-3次，每次2-3丸。

實施例2

取桑寄生22.5克、麻黃22.5克、淫羊藿30.0克、續斷22.5克、甘草22.5克、刺五加22.5克、豨薟草11.25克、骨碎補22.5克、地龍22.5克、牛膝22.5克、地楓皮22.5克、貫眾30.0克、烏梅22.5克等十三味，加水3升，加水煎煮2小時，提取液濃縮成對密度為1.25-1.30（50℃）的清膏。其餘十二味藥按制川烏22.5克、制草烏22.5克、制馬錢子22.5克、羌活22.5克、巴戟天26.25克、烏梢蛇22.5、細辛11.25克、桂枝22.5克、紅花22.5克、金銀花22.5克、沒藥22.5克及紅參22.5克總計262.5克，粉碎成細粉，與上述清膏混勻，乾燥，用粉碎機粉碎成40-200目的粉末，加澱粉適量，混勻，裝膠囊，每粒膠囊的內容物為0.35克。其服用方法為：每天2-3次，每次2-3粒。

實施例3

取桑寄生22.5克、麻黃22.5克、淫羊藿30.0克、續斷22.5克、甘草22.5克、刺五加22.5克、豨薟草30.0克、骨碎補22.5克、地龍22.5克、牛膝22.5克、地楓皮22.5克、貫眾30.0克、烏梅22.5克等十三味，總計315克，加水3升，加水煎煮2小時，提取液濃縮成對密度為1.25-1.30（50℃）的清膏。其餘十二味藥按制川烏22.5克、制草烏22.5克、制馬錢子22.5克、羌活22.5克、巴戟天7.5克、烏梢蛇22.5、細辛11.25克、桂枝22.5克、紅花22.5克、金銀花22.5克、沒藥22.5克及紅參22.5克總計243.75克，粉碎成細粉，與上述清膏混勻，乾燥，用粉碎機粉碎成40-200目的粉末，加適量澱粉漿制粒，65℃乾燥，整粒，壓片，包薄膜衣或糖衣。每片基片重0.28克。其服用方法為：每天2-3次，每次2-3粒。

實施例4

取桑寄生16克、麻黃29克、淫羊藿21克、續斷29克、甘草29克、刺五加16克、豨薟草29克、骨碎補16克、地龍16克、牛膝29克、地楓皮16克、貫眾39克、烏梅16克等十三味，總計301克，加水2升，加水煎煮2小時，提取液濃縮成對密度為1.25-1.30（50℃）的清膏。其餘十二味藥按制川烏16克、制草烏29克、制馬錢子16克、羌活29克、巴戟天19克、烏梢蛇16、細辛14克、桂枝16克、紅花16克、金銀花29克、沒藥29克及紅參16克總計245克，粉碎成細粉，與上述清膏混勻，乾燥，用粉碎機粉碎成40-200目的粉末，加適量澱粉漿制粒，65℃乾燥，整粒，壓片，包薄膜衣或糖衣。每片基片重0.28克。其服用方法為：每天2-3次，每次2-3粒。

實施例5

取桑寄生29克、麻黃16克、淫羊藿38克、續斷17克、甘草18克、刺五加29克、豨薟草16克、骨碎補29克、地龍29克、牛膝20克、地楓皮29克、貫眾32克、烏梅28克等十三味，總計330克，加水20升，加水煎煮2小時，提取液濃縮成相對密度為1.25-1.30（50℃）的清膏。其餘十二味藥按制川烏29克、制草烏16克、制馬錢子29克、羌活17克、巴戟天12克、烏梢蛇28克、細辛8克、桂枝28克、紅花29克、金銀花17克、沒藥16克及紅參29克總計258克，粉碎成細粉，與上述清膏混勻，乾燥，用粉碎機粉碎成40-200目的粉末，加澱粉和濕潤劑適量，和坨，制丸，製得丸重約0.45克的濃縮丸。服用方法為：每日2-3次，每次2-3丸。以上實施例中任何搭配可任意組合。

實驗例

為進一步驗證藥材合理性和療效，在處方生藥總量不變的情況下我們進行了用該發明的製劑與萬通筋骨片的藥效對比研究，並對豨薟草、巴戟天進行比例研究，求得相對最佳配比。具體內容如下：

1試驗材料

1.1藥物與試劑

藥物A：原處方萬通筋骨片

藥物B：按實施例1中的處方

藥物C：按實施例2中的處方

藥物D：按實施例3中的處方

以上藥物均由中國醫藥研究開發中心有限公司中藥製劑室提供。

冰醋酸：北京化學試劑公司，批號：20020528

1.2動物

ICR小鼠，體重18～22克；清潔級SD大鼠，雌雄各半，8～10周齡，由維通利華實驗動物技術有限公司提供，試驗開始體重為180～200克。許可證號：SCDK（京）2002-0003。飼料購自北京科澳協力公司，每天餵食1次。

2.試驗方法

該實驗各處方採用高、低2個劑量，大鼠分別為1.2克生藥/千克、0.6克生藥/千克，小鼠分別為1.7克生藥/千克、0.85克生藥/千克。大鼠和小鼠給藥量均為10毫升/千克。

2.1抗炎作用藥效試驗

2.1.1對蛋清致大鼠足腫脹的的影響

選用90隻SD大鼠，體重180-220克，雌雄各半，隨機分成9組，每組10隻。分別為空白對照組（給溶媒）；藥物A高（1.2克生藥/千克）、低（0.6生藥克/千克）；藥物B高（1.2克生藥/千克）、低（0.6生藥克/千克）；藥物C高（1.2生藥克/千克）、低（0.6生藥克/千克）；藥物D高（1.2生藥克/千克）、低（0.6生藥克/千克）。灌胃給藥10毫升/千克，連續給藥7天，每日1次，第六天用排水法測量致炎前的足體積。末次給藥後30分鐘，無菌操作，分別於每隻大鼠右後足跖皮下注射鮮蛋清（滅菌生理鹽水配製成10％致炎劑）0.1毫升。用排水法測量致炎後0.5小時、1小時、2小時、3小時、5小時大鼠右後足容積，以其致炎前後的足容積差值作為足腫脹度。各給藥組的平均數與空白對照組的平均數比較，進行統計學檢驗。結果見表1。

表1對蛋清致大鼠右足腫脹的影響

組別

給蛋清後

劑量（克 生藥 /千克）

0.5小時

1小時

2小時

3小時

5小時

空白 對照

——

1.28±0.17

1.25±0.26

1.02+0.17

0.89+0.16

0.74+0.21

A高

1.2

0.98+0.35*

0.98+0.22*

0.84±0.20*

0.73±0.18*

0.57±0.13*

A低

0.6

1.11±0.14*

0.99±0.28*

0.86±0.16*

0.76±0.17

0.56±0.16*

B高

1.2

1.08±0.23*

1.05±0.16*

0.84±0.21*

0.72±0.20*

0.59±0.11

B低

0.6

1.04±0.18**

1.00±0.22*

0.82±0.20*

0.77±0.14

0.60±0.17

C高

1.2

1.11+0.30*

0.88±0.19**

0.61±0.20**

0.87±0.21

0.63±0.19

C低

0.6

1.19±0.24

0.97±0.34

0.86±0.25*

0.78±0.27

0.61±0.26

D高

1.2

1.25±0.23

1.06±0.29

0.91±0.34

0.82±0.45

0.77±0.28

D低

0.6

1.05±0.29

0.88±0.24**

0.66±0.30**

0.55±0.23**

0.56±0.29

與對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。

2.2鎮痛作用藥效試驗

2.2.1對醋酸致小鼠扭體的影響

選用ICR小鼠130隻，18-22克，雌雄各半，隨機分為13組，每組10隻。分別為空白對照組（給溶媒）；藥物A高（1.7克生藥/千克）、低（0.85克生藥/千克）；藥物B高（1.7克生藥/千克）、低（0.85克生藥/千克）；藥物C高（1.7克生藥/千克）、低（0.85克生藥/千克）；藥物D高（1.7克生藥/千克）、低（0.85克生藥/千克）。按分組情況給藥，灌胃給藥10毫升/千克，連續給藥7天，每日1次，末次給藥後1小時，腹腔注射0.7％醋酸10毫升/千克，引起扭體反應（腹部內凹，軀幹與後腿伸展、臀部高起、蠕行）。觀察20分鐘內各組小鼠產生扭體反應的次數，記錄，進行t檢驗。結果見表2。

表2醋酸致小鼠扭體的影響

組別	動物數（只）	劑量（克生藥/千克）	扭體次數
空白對照組	10	一	29.8±16.2
A高	10	1.7	15.7±7.7*
A低	10	0.85	16.7±3.7**
B高	10	1.7	15.0±4.0*
B低	10	0.85	16.9±3.3*
C高	10	1.7	16.4±3.7*
C低	10	0.85	17.7±6.8*
D高	10	1.7	17.2±5.9*
D低	10	0.85	18.5±8.8

與對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。

3結果

3.1抗炎作用

表1結果表明，A高、低在給蛋清後0.5小時、1小時、2小時、5小時大鼠右足腫脹度與對照組比較顯著性降低（P＜0.05、P＜0.05），藥物A高在給蛋清後3小時大鼠右足腫脹度與對照組比較顯著性降低（P＜0.05），表明A具有顯著的抗炎作用，劑量關係不明顯；

藥物B高、低在給蛋清後0.5小時、1小時、2小時、3小時大鼠右足腫脹度與對照組比較顯著性降低（P＜0.05、P＜0.01），表明B具有顯著的抗炎作用，劑量關係不明顯；

藥物C高、低在給蛋清後1小時、2小時大鼠右足腫脹度與對照組比較顯著性降低（P＜0.01、P＜0.01），表明C也具有一定的抗炎作用，劑量關係不明顯；

藥物D在高給蛋清後1小時、2小時、3小時、5小時大鼠右足腫脹度與對照組比較顯著性降低（P＜0.01、P＜0.01、P＜0.01、P＜0.05），表明C也具有一定的抗炎作用，高劑量效果顯著。

以上結果可以看出，藥物A、B、C、D均對急性炎症有明顯的抑制作用，劑量關係均不十分明顯，相對來說A、B組的藥效基本一致，變化不顯著；C、D作用基本一致。

3.2鎮痛作用

表2結果表明，在醋酸致小鼠扭體試驗中，藥物A高、低在給醋酸後小鼠扭體數與對照組比較顯著性降低（P＜0.05、P＜0.01）；藥物B高、低在給醋酸後小鼠扭體數與對照組比較顯著性降低（P＜0.05、P＜0.05）；藥物C高、低在給醋酸後小鼠扭體數與對照組比較顯著性降低（P＜0.05、P＜0.05）；藥物D高在給醋酸後小鼠扭體數與對照組比較顯著性降低（P＜0.05）。

以上結果可以看出，各藥均具有顯著鎮痛作用，藥物A、B、C的藥效基本一致並優於藥物D。

通過同樣的試驗，實施例4、5中的製劑，同樣具有鎮痛抗炎作用。

4、結論

該發明的治療關節炎的製劑均具有明顯的抗炎鎮痛的作用。在同樣用藥量下，該發明的製劑的藥效與採用黃柏和鹿茸的萬通筋骨片的藥效基本一致。

榮譽表彰

2015年11月27日，《用於治療關節炎的製劑及其製備方法》獲得第十七屆中國專利獎優秀獎。