《頭孢克肟分散片及其製備方法》是廣州白雲山製藥股份有限公司廣州白雲山製藥總廠於2009年7月16日申請的發明專利，該專利的申請號為2009100411879，公布號為CN101606913，公布日為2009年12月23日，發明人是盧丹、吳振華、朱少璇、尤孝慶，該專利屬藥物製劑技術領域。
《頭孢克肟分散片及其製備方法》所述頭孢克肟分散片，它公開了每片含頭孢克肟40～420毫克、澱粉0～100毫克、預膠化澱粉0～250毫克、甘露醇10～80毫克、微晶纖維素0～150毫克、羧甲澱粉鈉10～60毫克、聚維酮K302～20毫克、硬脂酸鎂0.4～10毫克、甜菊素0～10毫克、甜橙香精0～10毫克。製備方法包括以下步驟：將主藥物和輔料混合均勻；加入粘合劑制粒；乾燥；整理後加入其它輔料；壓片。另一種製備方法是將主藥在制粒後加入。
2014年11月6日，《頭孢克肟分散片及其製備方法》獲得第十六屆中國專利優秀獎。
基本介紹
- 中文名：頭孢克肟分散片及其製備方法
- 公布號：CN101606913
- 公布日：2009年12月23日
- 申請號：2009100411879
- 申請日：2009年7月16日
- 申請人：廣州白雲山製藥股份有限公司廣州白雲山製藥總廠
- 地址：廣東省廣州市白雲區同和街雲祥路88號
- 發明人：盧丹、吳振華、朱少璇、尤孝慶
- 分類號：A61K9/20（2006.01）I、A61K31/546（2006.01）I、A61K47/38（2006.01）I、A61P31/04（2006.01）I
- 代理機構：廣州三辰專利事務所
- 類別：發明專利
- 代理人：范欽正
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
頭孢克肟（Cefixime）是日本開發的第三代口服頭孢菌素，主要通過破壞細菌細胞壁的合成而產生殺菌作用。頭孢克肟對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均有較廣泛的抗菌作用，對流感嗜血桿菌和產酶淋球菌的抗菌活性強於頭孢克洛，對大腸桿菌、肺炎桿菌和粘質沙雷菌引起的小鼠致死性感染的保護作用明顯優於其他口服頭孢類抗生素；頭孢克肟對β-內醯胺酶穩定，血藥濃度持久，血漿半衰期長，故頭孢克肟可每日服用1～2次，服用方便；頭孢克肟口服有效，無味無臭，在肺、膽、泌尿道等組織中濃度較高，主要用於治療上、下呼吸道感染，膽道感染、泌尿道感染及急性淋菌性尿道炎以及耳、鼻、喉感染，有效率較高。
頭孢克肟在水中的溶解性能差，製成普通片劑溶出遲緩，起效慢。因為頭孢克肟結構上的β-內醯胺環，在吸潮、受熱下易水解開環產生降解產物，而逐漸失效，有關物質檢查不合格，氧化或者降解產物的產生也增加了臨床用藥的不良反應。因此，製劑的處方和工藝篩選就顯得十分重要。
截至2009年7月的技術中公開的頭孢克肟製劑及其製備方法，列舉如下：
①北京誠創康韻醫藥科技有限公司（公開號：CN101401810A）公開了一種頭孢克肟分散片的處方及其製備方法，處方為“每片含頭孢克肟25～250毫克，澱粉0～200毫克，微晶纖維素0～200毫克，低取代羥丙纖維素0～200毫克，交聯聚乙烯吡咯烷酮2～200毫克，交聯羧甲基纖維素鈉0～200毫克，微粉矽膠0～15毫克，硬脂酸鎂0.1～20毫克，十二烷基硫酸鈉0～15毫克，甜菊素0～15毫克”，2009年7月前中國國內使用的交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉絕大部分依賴進口，價格較貴，會提高藥品的生產成本；十二烷基硫酸鈉質輕，在生產過程中容易產生粉塵，該粉塵對眼及上呼吸道（如鼻腔）有一定的刺激性，因此對生產工人的健康有一定影響；所述的製備方法“滴加5％聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇液制軟材”，其中“滴加”多用於實驗室操作，難於在大生產中推廣套用；
②授權公開號CN100417383C公開了一種頭孢克肟泡騰片及其製法，由於該處方含有了酸性化合物和鹼性化合物，“泡騰片對濕氣敏感”，因而對濕度的控制較嚴格，生產過程中“相對濕度控制在20％～40％為宜”、“應貯存在密閉、防潮的包裝材料中；或貯存於襯以雙層聚乙烯的普通容器中，另放矽膠袋”。濕度控制在20％～40％和包裝的特殊防潮要求都會增加生產的成本，在南方一些潮濕天氣環境更難控制濕度在20％～40％，另外對操作工人的健康也有不好的影響；生產過程中單獨制粒和乾法制粒也會增加生產成本。
③授權公開號CN100411621C公開了一種頭孢克肟口腔崩解片及製法，由於該口腔崩解片所用輔料較多，導致主藥含量偏低，“頭孢克肟10％～20％”，這會導致片重過大和生產成本的增加。
綜上所述，2009年7月前已有技術中普遍認為分散片中應當用較多種類和較大用量的崩解劑，並普遍採用價格昂貴的進口崩解劑，導致成本增高，銷售價格居高不下，增大了廣大低收入群體用藥的經濟負擔。輔料中普遍採用十二烷基硫酸鈉嚴重影響了生產的環境，傷害了工人的身體健康。口腔崩解片傾向於使用較大量的輔料，在輔料用量較大的前提下主藥含量偏低是無可奈何之事。
發明內容
專利目的
《頭孢克肟分散片及其製備方法》的目的是提供一種頭孢克肟分散片及其製備方法，該發明要解決的技術問題是使頭孢克肟製劑具有較短的崩解時間、較好的溶出性能，同時具有較高的主藥含量，降低生產成本，減少質量檢測時間，減少生產環境的污染。
技術方案
該發明的頭孢克肟分散片，其特徵在於每片含頭孢克肟40～420毫克、澱粉0～100毫克、預膠化澱粉0～250毫克、甘露醇10～80毫克、微晶纖維素0～150毫克、羧甲澱粉鈉10～60毫克、聚維酮K302～20毫克、硬脂酸鎂0.4～10毫克、甜菊素0～10毫克、甜橙香精0～10毫克。
該發明的頭孢克肟分散片，更加優選的組成為每片含頭孢克肟150～250毫克、澱粉50～80毫克、甘露醇20～60毫克、微晶纖維素60～120毫克、羧甲澱粉鈉20～60毫克、聚維酮K304～15毫克、硬脂酸鎂0.8～8毫克、甜菊素0.1～2毫克、甜橙香精0.5～5毫克。
該發明提供的一種頭孢克肟分散片的製備方法，依次由以下步驟組成：
（a）按處方量稱取頭孢克肟、澱粉、預膠化澱粉、甘露醇、微晶纖維素、10％～90％處方量的羧甲澱粉鈉，過篩，混合均勻，得混粉；
（b）在乙醇水溶液中加入聚維酮K30、甜菊素，溶解得粘合劑溶液；
（c）在步驟（a）混粉中加入步驟（b）中所得粘合劑溶液，濕法過篩制粒或快速攪拌制粒；
（d）將藥粒在40℃～60℃溫度中乾燥1.5小時～5小時，或流化沸騰乾燥；
（e）取所得的顆粒，加入剩餘羧甲澱粉鈉、甜橙香精、硬脂酸鎂，混合均勻；
（f）壓片。
該發明提供的另一種頭孢克肟分散片的製備方法，由以下步驟組成：
（a）按處方量稱取澱粉、預膠化澱粉、甘露醇、微晶纖維素、10％～90％處方量的羧甲澱粉鈉，過篩，混合均勻，得混粉；
（b）在乙醇水溶液中加入聚維酮K30、甜菊素，溶解得粘合劑溶液；
（c）在步驟（a）混粉中加入步驟（b）中所得粘合劑溶液，濕法過篩制粒或快速攪拌制粒，乾燥，整粒；
（d）取所得的顆粒，加入頭孢克肟、剩餘羧甲澱粉鈉、甜橙香精、硬脂酸鎂，混合均勻；
（e）壓片。
在上述兩種頭孢克肟分散片的製備方法中，步驟（b）中粘合劑溶液的重量為步驟（a）中混粉重量的20％～45％。
在第一種製備方法所述的流化沸騰乾燥方法中，流化沸騰乾燥的進風溫度50℃～70℃，物料溫度30℃～50℃。
該發明不採用十二烷基硫酸鈉，十二烷基硫酸鈉質輕，在生產過程中容易產生粉塵，該粉塵對眼及上呼吸道（如鼻腔）有一定的刺激性，因此對生產工人的健康有較大影響。十二烷基硫酸鈉為表面活性劑，根據SFDA培訓中心專家建議，不主張在藥物製劑中加入類似洗衣粉主要成分的物質，我們也通過配方篩選實驗發現，加入十二烷基硫酸鈉未進一步改善頭孢克肟分散片的製劑性能，如分散均勻性，溶出度等。
該發明進行了大量的實驗工作，包括處方篩選、工藝研究、中試研究、質量檢測、臨床研究等，最後確定了該發明片劑的兩種崩解劑，一種是維晶纖維素，另一種是羧甲澱粉鈉。該發明所用崩解劑的種類和比例均少於2009年7月前已有技術檔案，所用崩解劑的價格低，而仍然取得了較好的技術效果，這對本領域技術人員來說，是非顯而易見的。該發明片劑在較短時間內崩解，從溶出度考察，穩定性考察的實驗數據，以及硬度，脆碎度，分散均勻性考察等，都得到了理想的結果，比一般上市的所述片劑都好。
關於所述藥物片劑的主藥含量，舉例說明如下，如主藥的量固定為0.3克，主藥含量20％則片重為1.5克，如主藥含量為40％，則片重為0.75克，所以主藥含量高能降低片重，並減少輔料的用量，降低成本。另外當片重較大時，也會帶來生產操作上的不便和服用上的不方便。
關於頭孢克肟分散片用量的說明：頭孢克肟分散片的用量為成人每日100～400毫克（按頭孢克肟計算）不等，可以根據症狀進行適當增減，可單次或分2次口服。治療單純性淋病時宜400毫克單次口服。對於重症患者，可每次口服6毫克/千克（體重）一日二次。小兒：每次1.5～3毫克/千克（體重），一日二次。
改善效果
1、2009年7月前已有技術中研究人員為了使製劑獲得較短的崩解時間、較好的溶出性能，往往要用較多種類、較大比例的崩解劑，且多為價格較貴的輔料，《頭孢克肟分散片及其製備方法》克服了技術上長期以來的偏見，通過大量地實驗，最後在確保崩解速率、溶出度的情況下，僅採用了中國國內常用的二種崩解劑，且這兩種崩解劑的用量較少。
2、該發明通過崩解劑的大量減少，從而增大了主藥的含量，方便了服用。
3、藥品在生產、上市過程中，以及在上市後政府部門監督過程中，均需要進行質量考察。由於該發明的頭孢克肟分散片處方良好，崩解、溶出迅速，在進行質量考察項下溶出度考察時僅需10分鐘，節省了分析時間。而普通片溶出度考察大多需要25～60分鐘。
4、由於淘汰了十二烷基硫酸鈉，該發明的生產環境健康清潔。
5、該發明的輔料全部採用國產貨，極大的降低了成本，降低了銷售價格，解決了低收入弱勢群體在用該發明藥品時過大負擔。
為了表明依據該發明製備的頭孢克肟分散片溶出性能良好，溶出、起效迅速，穩定性好，生物利用度高，下面進行溶出度考察、穩定性考察及藥代動力學參數研究。下面試驗所用的頭孢克肟分散片由實施例4（分散片1）和實施例3（分散片2）製得。參比製劑為市售的頭孢克肟片。
1、溶出度考察
取頭孢克肟分散片，照溶出度測定法（中國藥典2000年版二部附錄XC第二法），以磷酸鹽緩衝液（pH6.5）[取磷酸二氫鉀溶液（17→3500），用磷酸氫二鈉溶液（7→1000）調pH值至6.5]1000毫升為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作，分別在5、10、20、30分鐘時，取溶液適量，濾過，精密量取續濾液適量，用磷酸鹽緩衝液（pH6.5）稀釋成每1毫升中約含頭孢克肟10微克的溶液。另取頭孢克肟對照品適量，用磷酸鹽緩衝液（pH6.5）溶解並定量製成每1毫升中含10微克的溶液（必要時先用少量甲醇溶解，甲醇量不得超過對照品溶液總體積的0.1％）。取上述兩種溶液，照分光光度法（中國藥典2000年版二部附錄IVA），在288納米的波長處分別測定吸收度，計算每片的溶出量。
另取市面上的兩種頭孢克肟片，依法操作，結果見表1。
/ | 0分鐘（％） | 5分鐘（％） | 10分鐘（％） | 20分鐘（％） | 30分鐘（％） |
參比製劑1 | 0 | 65 | 86 | 95 | 100 |
參比製劑2 | 0 | 82 | 90 | 94 | 96 |
分散片1 | 0 | 96 | 99 | 99 | 98 |
分散片2 | 0 | 95 | 100 | 101 | 100 |
結果表明：頭孢克肟分散片有良好的溶出度，在10分鐘內絕大部分都能溶出，其溶出速率明顯優於參比製劑；由於該發明的頭孢克肟分散片處方良好，崩解、溶出迅速，在進行質量考察項下溶出度考察時僅需10分鐘，節省了分析時間。而普通片溶出度考察大多需要25～60分鐘。
2、穩定性考察
取該發明的頭孢克肟分散片和另外一種市面上的頭孢克肟普通片劑，在溫度30±2℃，相對濕度60±5％的條件下放置3個月，在實驗的第1、2、3個月各取樣一次，分別測定溶出度、含量，用高效液相色譜法檢查降解產物，並觀察分散片的外觀性狀，與0月結果對比，結果見表2。
溶出度測定方法同上。
含量測定和有關物質：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以四丁基氫氧化銨溶液（取10％四丁氫氧化銨溶液25毫升，加水1000毫升，搖勻，用1.5摩爾/升磷酸調節pH值至7.0）-乙腈（775:225）為流動相，檢測波長為254納米。取頭孢克肟分散片，精密稱定，研細，用磷酸鹽緩衝液（pH7.0）溶解。搖勻，精密量取10微升注入液相色譜儀，記錄色譜圖。
/ | 時間（月） | 外觀 | 溶出度（%） | 含量（%） | 有關物質（%） | |||
參 比 制 劑 | 0 | 淡黃色片 | 100.4 | 99.9 | 1.1 | |||
1 | 淡黃色片 | 98.0 | 98.2 | 1.4 | ||||
2 | 淡黃色片 | 96.5 | 97.3 | 1.8 | ||||
3 | 淡黃色片 | 95.2 | 96.6 | 2.4 | ||||
分 散 片 1 | 0 | 淡黃色片 | 99.8 | 102.3 | 0.5 | |||
1 | 淡黃色片 | 100.2 | 102.5 | 0.6 | ||||
2 | 淡黃色片 | 98.3 | 102.4 | 1.1 | ||||
3 | 淡黃色片 | 98.5 | 101.7 | 1.1 | ||||
分 散 片 2 | 0 | 淡黃色片 | 101.1 | 101.2 | 0.5 | |||
1 | 淡黃色片 | 100.8 | 101.1 | 0.5 | ||||
2 | 淡黃色片 | 99.4 | 100.8 | 1.0 | ||||
3 | 淡黃色片 | 98.7 | 100.4 | 1.1 | ||||
結果表明：加速3個月穩定性考察後，頭孢克肟分散片的溶出度及含量均較普通片高，有關物質含量較普通片低。
3、藥代動力學參數研究
健康受試者20例（男性，年齡21.1±1.2歲，體重60.8±4.8千克，身高169.4±4.3厘米），經系統檢查，試驗前身體健康，精神狀態正常，肝腎功能正常。近二周內沒有服用其他藥物，試驗前簽署知情同意書。
20例受試者按隨機交叉自身對照的方法，分別服用頭孢克肟分散片或另一參比頭孢克肟普通片劑，兩次服藥間隔為一周。具體方法如下：早晨8:00時服藥200毫克，用250毫升溫開水送服，分別在服藥前及服藥後0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、9、12、24小時自上肢靜脈取血，注入肝素化管中以每分鐘4000轉離15分鐘，即刻分離血漿，放入-30℃冰櫃儲存至進行血藥濃度測定。
色譜條件：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以四丁基氫氧化銨溶液（取10％四丁氫氧化銨溶液25毫升，加水1000毫升，搖勻，用1.5摩爾/升磷酸調節pH值至7.0）-乙腈（775:225）為流動相，檢測波長為254納米。實驗結果見表3：
/ | Tmax（小時） | Cmax（毫克/升） | AUC0-∞（毫克/升·小時） |
參比製劑 | 4.3±0.7 | 2.32±0.90 | 21.36±7.17 |
分散片1 | 3.6±0.3 | 2.88±0.90 | 25.24±7.27 |
結果表明：頭孢克肟分散片比參比製劑釋放更快、吸收更好，體內生物利用度更高。
權利要求
1、頭孢克肟分散片，其特徵在於每片含頭孢克肟150～250毫克、澱粉50～80毫克、甘露醇20～60毫克、微晶纖維素60～120毫克、羧甲澱粉鈉20～60毫克、聚維酮K304～15毫克、硬脂酸鎂0.8～8毫克、甜菊素0.1～2毫克、甜橙香精0.5～5毫克組成。
2、權利要求1所述的頭孢克肟分散片的製備方法，其特徵在於依次由以下步驟組成：
（a）按處方量稱取頭孢克肟、澱粉、預膠化澱粉、甘露醇、微晶纖維素、10％～90％處方量的羧甲澱粉鈉，過篩，混合均勻，得混粉；
（b）在乙醇水溶液中加入聚維酮K30、甜菊素，溶解得粘合劑溶液；
（c）在步驟（a）混粉中加入步驟（b）中所得粘合劑溶液，濕法過篩制粒或快速攪拌制粒；
（d）將藥粒在40℃～60℃溫度中乾燥1.5小時～5小時，或流化沸騰乾燥；
（e）取所得的顆粒，加入剩餘羧甲澱粉鈉、甜橙香精、硬脂酸鎂，混合均勻；
（f）壓片。
3、權利要求1所述的頭孢克肟分散片的製備方法，其特徵在於依次由以下步驟組成：
（a）按處方量稱取澱粉、預膠化澱粉、甘露醇、微晶纖維素、10％～90％處方量的羧甲澱粉鈉，過篩，混合均勻，得混粉；
（b）在乙醇水溶液中加入聚維酮K30、甜菊素，溶解得粘合劑溶液；
（c）在步驟（a）混粉中加入步驟（b）中所得粘合劑溶液，濕法過篩制粒或快速攪拌制粒，乾燥，整粒；
（d）取所得的顆粒，加入頭孢克肟、剩餘羧甲澱粉鈉、甜橙香精、硬脂酸鎂，混合均勻；
（e）壓片。
4、根據權利要求3或4所述的頭孢克肟分散片的製備方法，其特徵在於步驟（b）中粘合劑溶液的重量為步驟（a）中混粉重量的20％～45％。
5、根據權利要求3所述的頭孢克肟分散片的製備方法，其特徵在於流化沸騰乾燥的進風溫度50℃～70℃，物料溫度30℃～50℃。
實施方式
以下實施例片劑的硬度用上海黃海藥檢儀器廠生產的YPJ-200A型片劑硬度計測定，脆碎度依照2005版《中國藥典》片劑脆碎度測定方法測定，分散均勻性依照2005版《中國藥典》分散均勻性測定方法測定。
- 實施例1
（a）稱取頭孢克肟250克、澱粉50克、甘露醇60克、微晶纖維素60克、羧甲澱粉鈉12克，過篩，混合均勻，得混粉；
（b）在60％乙醇溶液中加入聚維酮K304克、甜菊素0.1克，調整60％乙醇量，得粘合劑溶液86.4克，在上述混粉中加入粘合劑溶液，用上海信誼製藥設備公司製造的KJZ-10型快速攪拌制粒機制粒；
（c）調整DLB-3多功能制粒包衣機（重慶廣廈）進風溫度為70℃，物料溫度為50℃，將藥粒流化沸騰乾燥2分鐘；
（d）取乾燥後的顆粒，整粒後加入剩餘的羧甲澱粉鈉48克、甜橙香精0.5克、硬脂酸鎂4.8克，混合均勻；
（e）用旋轉式壓片機壓片，壓成1000片。
所製得的片的硬度為8～10千克，脆碎度0.2％，分散均勻性為2分5秒。
- 實施例2
（a）稱取頭孢克肟120克、澱粉70克、甘露醇30克、羧甲澱粉鈉10克，過篩，混合均勻，得混粉；
（b）在50％乙醇溶液中加入聚維酮K303.6克、甜菊素0.3克，調整50％乙醇量，得粘合劑溶液69克，在上述混粉中加入粘合劑溶液，用上海信誼製藥設備公司製造的KJZ-10型快速攪拌制粒機制粒；
（c）調整DLB-3多功能制粒包衣機（重慶廣廈）進風溫度為60℃，物料溫度為40℃，將藥粒流化沸騰乾燥6分鐘；
（d）取乾燥後的顆粒，整粒後加入剩餘的羧甲澱粉鈉10克、甜橙香精1.5克、硬脂酸鎂2.5克，混合均勻；
（e）用旋轉式壓片機壓片，壓成1000片。
所製得的片的硬度為6～8千克，脆碎度0.2％，分散均勻性為2分20秒。
- 實施例3
（a）稱取澱粉30克、甘露醇35克、微晶纖維素35克、羧甲澱粉鈉11克，過篩，混合均勻，得混粉；
（b）在40％乙醇溶液中加入聚維酮K304克、甜菊素0.4克，調整40％乙醇量，得粘合劑溶液22.5克，在上述混粉中加入粘合劑溶液，用上海信誼製藥設備公司製造的KJZ-10型快速攪拌制粒機制軟材，用上海亞力製藥機械有限公司生產的DGN多功能藥用試驗機制粒；
（c）調整DLB-3多功能制粒包衣機（重慶廣廈）進風溫度為60℃，物料溫度為40℃，將藥粒流化沸騰乾燥6分鐘；
（d）取乾燥後的顆粒，整粒後加入頭孢克肟65克、剩餘的羧甲澱粉鈉11克、甜橙香精1.8克、硬脂酸鎂2.8克，混合均勻；
（e）用旋轉式壓片機壓片，壓成1000片。
所製得的片的硬度為8～10千克，脆碎度0.3％，分散均勻性為1分40秒。
- 實施例4
（a）稱取頭孢克肟230克、澱粉67克、甘露醇45克、微晶纖維素90克、羧甲澱粉鈉19克，過篩，混合均勻，得混粉；
（b）在50％乙醇溶液中加入聚維酮K307克、甜菊素0.5克，調整50％乙醇量，得粘合劑溶液135克，在上述混粉中加入粘合劑溶液，用上海信誼製藥設備公司製造的KJZ-10型快速攪拌制粒機制軟材，用上海亞力製藥機械有限公司生產的DGN多功能藥用試驗機制粒；
（c）調整DLB-3多功能制粒包衣機（重慶廣廈）進風溫度為60℃，物料溫度為40℃，將藥粒流化沸騰乾燥6分鐘；
（d）取乾燥後的顆粒，整粒後加入剩餘的羧甲澱粉鈉19克、甜橙香精3克、硬脂酸鎂4.8克，混合均勻；
（e）用旋轉式壓片機壓片，壓成1000片。
所製得的片的硬度為8～12千克，脆碎度0.3％，分散均勻性為2分。
- 實施例5
（a）稱取頭孢克肟40克、澱粉80克、甘露醇10克、微晶纖維素40克、羧甲澱粉鈉4克，過篩，混合均勻，得混粉；
（b）在50％乙醇溶液中加入聚維酮K302克，調整50％乙醇量，得粘合劑溶液60克，在上述混粉中加入粘合劑溶液，濕法過篩制粒；
（c）用送風定溫乾燥箱乾燥，40℃乾燥5小時；
（d）取乾燥後的顆粒，整粒後加入剩餘的羧甲澱粉鈉6克、甜橙香精5克、硬脂酸鎂0.4克，混合均勻；
（e）用旋轉式壓片機壓片，壓成1000片。
所製得的片的硬度為6～8千克，脆碎度0.3％，分散均勻性為2分10秒。
- 實施例6
（a）稱取頭孢克肟300克、澱粉100克、甘露醇50克、微晶纖維素150克、羧甲澱粉鈉30克，過篩，混合均勻，得混粉；
（b）在95％乙醇溶液中加入聚維酮K3020克、甜菊素0.8克，調整95％乙醇量，得粘合劑溶液283.5克，在上述混粉中加入粘合劑溶液，濕法過篩制粒；
（c）用送風定溫乾燥箱乾燥，50℃乾燥3小時；
（d）取乾燥後的顆粒，整粒後加入剩餘的羧甲澱粉鈉20克、甜橙香精4克、硬脂酸鎂10克，混合均勻；
（e）用旋轉式壓片機壓片，壓成1000片。
所製得的片的硬度為8～12千克，脆碎度0.2％，分散均勻性為1分30秒。
- 實施例7
（a）稱取頭孢克肟150克、預膠化澱粉80克、甘露醇20克、微晶纖維素40克、羧甲澱粉鈉18克，過篩，混合均勻，得混粉；
（b）在30％乙醇溶液中加入聚維酮K3010克、甜菊素2克，調整30％乙醇量，得粘合劑溶液68克，在上述混粉中加入粘合劑溶液，用上海信誼製藥設備公司製造的KJZ-10型快速攪拌制粒機制軟材，用上海亞力製藥機械有限公司生產的DGN多功能藥用試驗機制粒；
（c）用送風定溫乾燥箱乾燥，60℃乾燥1.5小時；
（d）取乾燥後的顆粒，整粒後加入剩餘的羧甲澱粉鈉2克、硬脂酸鎂10克，混合均勻；
（e）用旋轉式壓片機壓片，壓成1000片。
所製得的片的硬度為6～8千克，脆碎度0.2％，分散均勻性為2分10秒。
- 實施例8
（a）稱取澱粉45克、甘露醇80克、微晶纖維素100克、羧甲澱粉鈉36克，過篩，混合均勻，得混粉；
（b）在45％乙醇溶液中加入聚維酮K3015克、甜菊素0.4克，調整45％乙醇量，得粘合劑溶液93克，在上述混粉中加入粘合劑溶液，用上海信誼製藥設備公司製造的KJZ-10型快速攪拌制粒機制軟材，用上海亞力製藥機械有限公司生產的DGN多功能藥用試驗機制粒；
（c）調整DLB-3多功能制粒包衣機（重慶廣廈）進風溫度為55℃，物料溫度為45℃，將藥粒流化沸騰乾燥7分鐘；
（d）取乾燥後的顆粒，整粒後加入頭孢克肟60克、剩餘的羧甲澱粉鈉9克、甜橙香精2克、硬脂酸鎂8克，混合均勻；
（e）用旋轉式壓片機壓片，壓成1000片。
所製得的片的硬度為8～10千克，脆碎度0.3％，分散均勻性為1分20秒。
- 實施例9
（a）稱取澱粉60克、甘露醇44克、微晶纖維素88克、羧甲澱粉鈉18克，過篩，混合均勻，得混粉；
（b）在50％乙醇溶液中加入聚維酮K308克、甜菊素0.6克，調整50％乙醇量，得粘合劑溶液95克，在上述混粉中加入粘合劑溶液，用上海信誼製藥設備公司製造的KJZ-10型快速攪拌制粒機制軟材，用上海亞力製藥機械有限公司生產的DGN多功能藥用試驗機制粒；
（c）調整DLB-3多功能制粒包衣機（重慶廣廈）進風溫度為70℃，物料溫度為45℃，將藥粒流化沸騰乾燥7分鐘；
（d）取乾燥後的顆粒，整粒後加入頭孢克肟220克、剩餘的羧甲澱粉鈉18克、甜橙香精3克、硬脂酸鎂5克，混合均勻；
（e）用旋轉式壓片機壓片，壓成1000片。
所製得的片的硬度為8～10千克，脆碎度0.3％，分散均勻性為1分30秒。
- 實施例10
（a）稱取頭孢克肟420克、預膠化澱粉250克、甘露醇70克、微晶纖維素120克、羧甲澱粉鈉5克，過篩，混合均勻，得混粉；
（b）在40％乙醇溶液中加入聚維酮K302.5克、甜菊素10克，調整40％乙醇量，得粘合劑溶液346克，在上述混粉中加入粘合劑溶液，濕法過篩制粒；
（c）調整DLB-3多功能制粒包衣機（重慶廣廈）進風溫度為50℃，物料溫度為30℃，將藥粒流化沸騰乾燥12分鐘；
（d）取乾燥後的顆粒，整粒後加入剩餘的羧甲澱粉鈉45克、甜橙香精10克、硬脂酸鎂10克，混合均勻；
（e）用旋轉式壓片機壓片，壓成1000片。
所製得的片的硬度為8～10千克，脆碎度0.3％，分散均勻性為1分20秒。
榮譽表彰
2014年11月6日，《頭孢克肟分散片及其製備方法》獲得第十六屆中國專利優秀獎。
