一種埃索美拉唑鈉化合物及其藥物組合物

《一種埃索美拉唑鈉化合物及其藥物組合物》是江蘇奧賽康藥業股份有限公司於2014年7月4日申請的專利，該專利的申請號為2014103161556，公布號為CN104031032A，授權公布日為2014年9月10日，發明人是趙俊、宗在偉、李建國，該發明屬於醫藥化學領域。

《一種埃索美拉唑鈉化合物及其藥物組合物》具有晶面間距為21.23141埃，衍射角為4.16度的X-射線粉末衍射峰。通過該發明獲得的埃索美拉唑鈉化合物晶體具有引濕性低、穩定性高的特點，符合藥用的要求。該發明提供製備工藝穩定，重現性好，符合工業化大生產的要求。

2017年5月17日，《一種埃索美拉唑鈉化合物及其藥物組合物》獲得第十屆江蘇省專利項目金獎。

（概述圖為《一種埃索美拉唑鈉化合物及其藥物組合物》摘要附圖）

基本介紹

• 中文名：一種埃索美拉唑鈉化合物及其藥物組合物
• 公布號：CN104031032A
• 公布日：2014年9月10日
• 申請號：2014103161556
• 申請日：2014年7月4日
• 申請人：江蘇奧賽康藥業股份有限公司
• 地址：江蘇省南京市江寧科學園科建路699號
• 發明人：趙俊、宗在偉、李建國
• Int.Cl.：C07D401/12（2006.01）I、A61K31/4439（2006.01）I、A61P1/04（2006.01）I
• 代理機構：南京眾聯專利代理有限公司
• 代理人：張慧清
• 類別：發明專利

專利背景

埃索美拉唑鈉（Esomeprazolesodium）（式I化合物）是一種新型的質子泵抑制劑，可於治療酸相關性疾病，具有選擇性強烈抑制幽門螺桿菌（HP）作用。主要用於治療酸相關性疾病，如消化性潰瘍、胃食管反流性疾病、卓-艾氏綜合徵等。

式I

埃索美拉唑由阿斯利康公司開發上市，是奧美拉唑的S-旋光異構體，是全球首個異構體質子泵抑制劑（PPI），通過特異性抑制胃壁細胞質子泵減少胃酸分泌。經大量臨床實驗和藥物研究證實：其維持胃內pH>4的時間更長，抑酸效率更高，療效優於前兩代PPI，個體差異小。作為新一代PPI，2014年7月前已廣泛套用於臨床治療諸多酸相關疾病。

注射用埃索美拉唑抑酸能力較其他注射用PPI更快、更有效。Dirk等給予健康志願者40毫克埃索美拉唑或40毫克泮托拉唑單一劑量靜脈注射，然後連續監測胃內pH發現，兩組用藥後前6小時pH>4的持續時間分別為3.4和2.1小時，24小時對應值分別為11.8和7.2小時。研究表明，在同等劑量下，重複靜脈滴注埃索美拉唑較泮托拉唑抑制胃酸更快、更有效。近來研究也表明，在同等劑量下，靜脈套用埃索美拉唑抑制基礎狀態和刺激狀態下胃酸分泌的作用較奧美拉唑更快、更完全。

公開了埃索美拉唑鈉的FormJ、K、L、M、N；此外，WO2007031845、WO2009047775、CN200980126581.0、CN201110224730.6、CN201110401306.4、CN201210103806.4、CN201210458464.8等公開了埃索美拉唑鈉的多個晶型及製備方法。

2014年7月前已有技術中已經公開了埃索美拉唑鈉的多種晶型，但埃索美拉唑鈉穩定性較差，還具有較強吸濕性，從而影響最終製劑安全性、有效性；因此，需要尋找性能更加優越的埃索美拉唑鈉化合物的新晶型。

發明內容

專利目的

《一種埃索美拉唑鈉化合物及其藥物組合物》的目的是提供一種埃索美拉唑鈉化合物的新晶型，同時該發明還公開了這一新晶型的製備方法，和含有該晶型的藥物組合物。

藥物晶型的形成具有較多因素，不同溶劑、不同溫度甚至不同容器中結晶得到的晶型都可能完全不一樣。該發明的技術人員通過大量實驗意外地得到了一種埃索美拉唑鈉化合物的新晶型，新晶型具有引濕性低，穩定性高的特點。

技術方案

《一種埃索美拉唑鈉化合物及其藥物組合物》提供了一種埃索美拉唑鈉化合物，其結構式如式I所示：

式I

所述埃索美拉唑鈉化合物為晶體形式，進一步地，所述的埃索美拉唑鈉化合物為埃索美拉唑鈉二水合物的晶體形式。

根據該發明，所述晶型的X-射線粉末衍射在21.2314埃處具有特徵峰，衍射角為4.16度。

優選地，所述晶型的X-射線粉末衍射峰相對強度大於20%的衍射峰中，只有在晶面間距21.2314埃，衍射角為4.16度的第一特徵峰。

優選地，在峰相對強度大於10%的衍射峰中，在晶面間距21.2314、10.6660、2.8147埃處有特徵峰，其對應的衍射角分別為4.16度，8.28度，31.77度。

進一步地，在峰相對強度大於5%的衍射峰中，在晶面間距21.2314、10.6660、2.8147、16.4208、4.8873、3.5675埃處有特徵峰。其對應的衍射角分別為4.16度，8.28度，31.77度，5.38度，18.14度，24.94度。

更進一步地，所述的X-射線粉末衍射，除峰相對強度大於5%的衍射峰外，還在晶面間距12.5748、10.0222、9.4844、8.2439、7.1027、5.6412、3.8015、3.7417、3.5006、3.0120埃處有特徵峰，其衍射角為7.02度，8.82度，9.32度，10.72度，12.45度，15.70度，23.38度，23.76度，25.42度，29.64度。

上述所述的晶面間距也可以表示為d值。

進一步優選地，所述的埃索美拉唑鈉化合物，具有基本如圖1所示的X-射線粉末衍射圖。圖1中2θ、d值和相對強度數據如表1所示。

該發明提供的埃索美拉唑鈉化合物的新晶型在真空乾燥後，經K-F法測定，水分含量約為8.9%，相當於含有約2個結晶水。

該發明提供的埃索美拉唑鈉化合物的新晶型的DSC圖譜和TG圖譜顯示：76℃左右的吸熱峰為脫去溶劑產生，182℃左右的放熱峰顯示其發生了轉晶現象，最後240℃左右的較大放熱峰是顯示其在該溫度附近發生分解。

該發明還提供了一種製備所述的埃索美拉唑鈉化合物的新晶型的方法，將埃索美拉唑鈉溶於水中，乙酸調節pH至7-8，加入甲苯萃取，靜置，分層，取有機層，向有機層加入乙醇和NaOH水溶液，攪拌析晶，過濾乾燥，獲得該發明前述的埃索美拉唑鈉二水合物晶體。

優選地，上述所述埃索美拉唑鈉新晶型的製備方法為，將4克埃索美拉唑鈉溶於17毫升純化水，加入27毫升甲苯，用乙酸調節pH7-8後分液，有機層用10毫升飽和食鹽水洗滌1次，再將有機層用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液加入2.4毫升乙醇和1克50%NaOH水溶液，10℃攪拌過夜，得到晶體化合物。

該發明還提供一種藥物組合物，其特徵在於，所述組合物包括該發明的埃索美拉唑鈉新晶型或用該發明的埃索美拉唑鈉化合物新晶型製得。

優選地，所述組合物的製劑形式可以為腸溶膠囊，口服崩解片或者注射劑。

根據該發明，所述組合物還包括藥學上可接受的載體。藥學上可接受的載體通常是該領域普通技術人員能夠根據具體給藥形式而具體選擇的。可用該領域熟知技術如常規造粒、混合、溶解、形成膠囊、凍乾等工藝製造該發明的藥物組合物。可將該發明組合物製成用於各種給藥途徑的形式，例如，口服給藥、靜脈內等。

該發明提供的埃索美拉唑鈉化合物新晶型可以按照2014年7月前已有技術製備成適於藥用的藥物組合物。如市售的注射用埃索美拉唑鈉（阿斯利康製藥有限公司，商品名：耐信）。

該發明提供了一種含有上述埃索美拉唑鈉晶體化合物的藥物組合物。優選地，所述藥物組合物中含甘露醇、依地酸二鈉。更優選地，所述組合物中埃索美拉唑鈉、甘露醇與依地酸二鈉的質量比為2:（4~6）:（0.1~0.2）；最優選地為2:5:0.15。

上述藥物組合物優選為凍乾製劑，當藥物組合物為凍乾製劑時，所述藥物組合物中還含有氫氧化鈉，所述氫氧化鈉的量為當用水溶解所述藥物組合物時，當埃索美拉唑鈉濃度為20毫克/毫升時，溶液pH為10.0~12.0。

該發明還提供所述埃索美拉唑鈉化合物的晶型在製備質子泵抑制劑的藥物中的套用。優選地，主要用於胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎、卓-艾綜合徵（Zollinger-Ellison症候群）、吻合口潰瘍的治療。

改善效果

《一種埃索美拉唑鈉化合物及其藥物組合物》對獲得的埃索美拉唑鈉化合物的晶型從引濕性和穩定性等方面的考察。依據《中國藥典》2010版二部附錄XIXJ，該發明提供的埃索美拉唑鈉化合物新晶型引濕性約為1%，為略有引濕性。長期穩定性與加速穩定性試驗表明所述晶型穩定性效果好，水分與活性物質無顯著變化，總雜無顯著增加。

該發明提供的埃索美拉唑鈉化合物的晶型在引濕性和穩定性等方面都符合藥用的要求。該發明提供的埃索美拉唑鈉化合物的晶型的製備工藝穩定，重現性好，符合工業化大生產的要求。

附圖說明

圖1：實施例1製得埃索美拉唑鈉型的X-射線粉末衍射圖。

圖2：實施例1製得埃索美拉唑鈉型的DSC圖。

圖3：實施例1製得埃索美拉唑鈉型的TG圖。

權利要求

1.一種埃索美拉唑鈉化合物，其結構式如式I所示，

式I

其特徵在於，所述埃索美拉唑鈉化合物為二水合物的晶體形式，所述晶型的X-射線粉末衍射峰相對強度大於20％的衍射峰中，只有在晶面間距為21.2314埃，衍射角為4.16度的第一特徵峰。

2.根據權利要求1所述的埃索美拉唑鈉化合物，其特徵在於，所述化合物晶體的X-射線粉末衍射圖中還包含晶面間距為10.6660埃，衍射角為8.28度的第二特徵峰；以及晶面間距為2.8147埃，衍射角為31.77度的第三特徵峰。

3.根據權利要求2所述的埃索拉唑納化合物，其特徵在於，所述化合物晶體的X-射線粉末衍射圖中還包含晶面間距為16.4208埃，衍射角為5.38度的第四特徵峰，晶面間距為4.8873埃，衍射角為18.14度的第五特徵峰，晶面間距為3.5675埃，衍射角為24.94度的第六特徵峰。

4.根據權利要求3所述的埃索美拉唑鈉化合物，其特徵在於，所述化合物晶體的X-射線粉末衍射圖還包含晶面間距為12.5748埃，衍射角為7.02度的第七特徵峰，晶面間距為10.0222埃，衍射角為8.82度的第八特徵峰，晶面間距為9.4844埃，衍射角為9.32度的第九特徵峰，晶面間距為8.2439埃，衍射角為10.72度的第十特徵峰，晶面間距為7.1027埃，衍射角為12.45度的第十一特徵峰，晶面間距為5.6412埃，衍射角為15.70度的第十二特徵峰，晶面間距為3.8015埃，衍射角為23.38度的第十三特徵峰，晶面間距為3.7417，衍射角為23.76度的第十四特徵峰，晶面間距為3.5006，衍射角為25.42度的第十五特徵峰，晶面間距為3.0120埃，衍射角為29.64度的第十六特徵峰。

5.根據權利要求1-4中任意一項所述的埃索美拉唑鈉化合物，其特徵在於，所述的化合物為埃索美拉唑鈉二水合物的晶體形式，由如下方法製備獲得：將埃索美拉唑鈉溶於水中，乙酸調節pH至7-8，加入甲苯萃取，靜置、分層；取有機層，向有機層加入乙醇和NaOH水溶液，攪拌析晶後，過濾乾燥。

6.一種含有權利要求1～5中任一項所述的埃索美拉唑鈉化合物的藥物組合物。

7.根據權利要求6所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物含埃索美拉唑鈉化合物、甘露醇和依地酸二鈉；其中埃索美拉唑鈉化合物、甘露醇與依地酸二鈉的質量比為2:（4～6）:（0.1～0.2）。

8.根據權利要求7所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物中埃索美拉唑鈉化合物、甘露醇與依地酸二鈉的質量比為2:5:0.15。

9.根據權利要求7或8所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物為凍乾製劑。

10.根據權利要求9所述的藥物組合物，其特徵在於，所述組合物中還含有氫氧化鈉，所述氫氧化鈉的量為當用水溶解所述凍乾製劑時，當埃索美拉唑鈉在水溶液中濃度為20毫克/毫升時，溶液pH為11.5～12.0。

11.根據權利要求1～5中任一項所述的埃索美拉唑鈉化合物在製備質子泵抑制劑藥物中的套用。

實施方式

實施例1

室溫下，取埃索美拉唑鈉4克，加入純化水17毫升溶解，加入甲苯27毫升，用乙酸調節pH7-8後，靜置、分層，取有機層。有機層用飽和食鹽水（10毫升）洗滌1次，再將有機層用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液加入2.4毫升乙醇和1克50%NaOH水溶液，10-20℃攪拌析晶，過濾，30℃真空乾燥2-4小時得到2.5克晶體化合物。X-射線粉末衍射圖譜、DSC圖譜、TG圖譜分別如附圖1、圖2、圖3所示。

實施例2

按照實施例1的方法獲得晶型，取樣測定其含水量，並進行引濕性實驗。

含水量檢測方法參考K-F法，引濕性檢測參考《中國藥典》2010版二部附錄XIXJ。

檢測結果如下：含水量：8.95%，相當於2個結晶水。引濕性：1%。

實施例3

按照實施例1的方法製備埃索美拉唑鈉晶型，取樣，在30℃，RH（相對濕度）60%的環境下，以及2~8℃，RH25%的自然環境條件下分別進行加速試驗和長期試驗，對穩定性進行考察，試驗結果分別見表2、表3。

表2：加速試驗（30℃，RH60%）

放樣時間	外觀	總雜%	含量%
0M	白色粉末	0.08	99.9
1M	白色粉末	0.11	99.9
2M	白色粉末	0.14	99.9
3M	白色粉末	0.16	99.8
6M	類白色粉末	0.20	99.8

表3：長期試驗（2~8℃）

放樣時間	外觀	總雜%	含量%
0M	白色粉末	0.08	99.9
3M	白色粉末	0.11	99.9
6M	白色粉末	0.16	99.8
9M	白色粉末	0.21	99.8
12M	白色粉末	0.24	99.8

從穩定性考察結果來看，該發明所獲得的晶型穩定性效果好，適合製藥用途。

榮譽表彰

2017年5月17日，《一種埃索美拉唑鈉化合物及其藥物組合物》獲得第十屆江蘇省專利項目金獎。