《一種雷貝拉唑鈉組合物及其製備方法》是山東羅欣藥業股份有限公司於2009年8月20日申請的專利，該專利的申請號為2009103058323，公布號為CN101627996，授權公布日為2010年1月20日，發明人是李明華、郭忠明、張明法。
《一種雷貝拉唑鈉組合物及其製備方法》提供一種雷貝拉唑鈉組合物，該組合物由活性成分雷貝拉唑鈉、甘露醇、乙二胺四乙酸二鈉組成，所述的乙二胺四乙酸二鈉與雷貝拉唑鈉的重量比為0.05-0.5:1。該組合物製備成固體粉針製劑是通過如下方法：先將處方量的二乙胺四乙酸二鈉溶於注射用水中，在溫度為25-35℃的條件下再加入處方量的雷貝拉唑鈉，攪拌使其溶解，然後再加入處方量的甘露醇，攪拌溶解後冷卻至室溫，調節溶液的pH至11.5-12.5；上述配製的溶液中加入活性炭，攪拌、過濾脫炭；得到的濾液進行冷凍乾燥，即得到雷貝拉唑凍乾粉針。所得雷貝拉唑鈉粉針外觀飽滿，穩定性好，復溶性好，且注射液的不溶性微粒很少。
2016年12月7日，《一種雷貝拉唑鈉組合物及其製備方法》獲得第十八屆中國專利優秀獎。
基本介紹
- 中文名：一種雷貝拉唑鈉組合物及其製備方法
- 公布號：CN101627996
- 授權日：2010年1月20日
- 申請號：2009103058323
- 申請日：2009年8月20日
- 申請人：山東羅欣藥業股份有限公司
- 地址：山東省臨沂市羅莊區羅七路
- 發明人：李明華、郭忠明、張明法
- Int.Cl.：A61K31/4439(2006.01)I、A61K47/18(2006.01)I、A61K9/14(2006.01)I、A61K9/19(2006.01)I、A61P1/04(2006.01)I
- 代理機構：北京元中智慧財產權代理有限責任公司
- 代理人：王明霞
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,技術領域,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
潰瘍性疾病是常見的一類疾病，且臨床上易反覆發作，常伴有嚴重的併發症，像胃、十二指腸潰瘍會並發上消化道出血、穿孔等，嚴重威脅人們的健康。質子泵抑制劑是人類與潰瘍性疾病作鬥爭的有力武器。日本的衛材公司的質子泵抑制劑（Proton Pump Inhibitors，PPI）抗潰瘍藥雷貝拉唑是繼Astra公司的奧美拉唑，武田公司的蘭索拉唑（lansorazole）和BykGulden公司的泮托拉唑（pantoprazole）之後開發的第4個PPI。
雷貝拉唑鈉（Rabeprazole Sodium）的化學名稱為：2-[[[4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑鈉。
雷貝拉唑鈉化學結構式
雷貝拉唑鈉是一種新型的質子泵抑制劑，可於治療酸相關性疾病，如消化性潰瘍、胃食管反流性疾病、卓艾氏綜合徵等。H2受體拮抗劑和質子泵抑制劑是治療酸相關消化性疾病最常用的2種藥物，它們均升高胃pH，但質子泵抑制劑作用於H+/K+-ATP酶，強烈抑制胃酸分泌，並使胃pH產生較大且持久的升高，雷貝拉唑鈉是最新的質子泵抑制劑，其抗胃酸分泌活性大於原始質子泵抑制劑奧美拉唑。與奧美拉唑相比，雷貝拉唑抑制H+/K+-ATP酶作用更強，而且抑制可恢復；對血漿胃泌素水平影響較少；具有選擇性強烈抑制幽門螺桿菌（HP）作用。
雷貝拉唑鈉的穩定性與PH值有關，在酸性介質中快速降解，但在鹼性條件下相對穩定，2009年8月前臨床上常見的雷貝拉唑的劑型是口服腸溶製劑，如腸溶顆粒、腸溶片和腸溶膠囊等。雷貝拉唑有較明顯的肝首過效應，經小腸吸收，主要分布於胃腸道，雷貝拉唑腸溶片口服後，血漿濃度達峰時間為2.0-5.0小時，從藥物動力學的參數可以看出，它達峰時間在3-5小時，延緩了吸收和初始抑酸作用，生物利用度低。所以將其製成注射用粉針可以大大提高雷貝拉唑鈉的生物利用度。
專利申請CN02135784.6公開了一種注射用雷貝拉唑鈉，該藥物包含雷貝拉唑鈉以及賦形劑和PH調節劑、抗氧劑等，賦形劑選用甘露醇或氯化鈉，PH調節劑選用磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉或磷酸鈉，抗氧劑為亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或硫代硫酸鈉，該雷貝拉唑鈉粉針由如下方法製備：取一定量的活性組分雷貝拉唑鈉、賦形劑、Ph調節劑、抗氧化劑，將其溶解於無菌注射水中，經0.22微米的微孔濾膜過濾，按製劑規格要求分裝於玻璃瓶中，在無菌條件下進行冷凍乾燥，預凍-40℃--35℃5-7小時，然後緩慢升溫，低溫真空乾燥約25-32小時，再繼續升溫至10℃，高溫真空乾燥約2.5-3.5小時，使凍乾品的水分達到標準要求，即得到注射用雷貝拉唑鈉。
專利申請CN200810024461.7公開了一種雷貝拉唑鈉凍乾粉針，含有雷貝拉唑鈉和葡甲胺，雷貝拉唑鈉和葡甲胺的質量比為1:0.1-1，還包括質量百分比為10-80％的賦形劑，例如甘露醇、乳糖、右旋糖苷等，質量百分比為0.1-5％的穩定劑，例如亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等。該凍乾粉針的製備過程為：取葡甲胺置無菌容器中，加入注射用水，使其溶解並混合均勻，再加入雷貝拉唑鈉及其他輔料，攪拌使其溶解並混合均勻，測定中間體含量，合格後在無菌條件下，用0.22微米微孔濾膜過濾至澄明，濾液罐裝於無菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤，凍乾，壓塞，出箱，軋口，質檢，包裝。
為了提高雷貝拉唑鈉的穩定性能，同時也便於存放、運輸，將其製成雷貝拉唑鈉凍乾粉針的劑型，但是2009年8月前技術的注射用雷貝拉唑鈉粉針在水溶液中的溶解比較緩慢，溶解之後溶液中的不溶性微粒的數量比較多等缺點，給注射使用帶來了不便。
發明內容
專利目的
《一種雷貝拉唑鈉組合物及其製備方法》的一個目的是提供一種雷貝拉唑鈉組合物，該組合物穩定性好，以固體粉針製劑形式儲放，將其溶於水而配成可注射用水溶液，在注射溶液中的溶解速度快，其溶液中的不溶性微粒很少。
《一種雷貝拉唑鈉組合物及其製備方法》的另一個目的是提供一種雷貝拉唑鈉凍乾粉針的製備方法，這種方法製得的雷貝拉唑鈉組合物的外觀飽滿、色澤均勻，且含水率比較低，其他性能均符合規定。
技術方案
為實現《一種雷貝拉唑鈉組合物及其製備方法》的第一目的，該發明提供一種雷貝拉唑鈉組合物，該組合物由活性成分雷貝拉唑鈉、甘露醇、乙二胺四乙酸二鈉組成。
所述的乙二胺四乙酸二鈉與雷貝拉唑鈉的重量比為0.05-0.5:1，其優選0.1-0.3:1，更優選0.15-0.25:1。
《一種雷貝拉唑鈉組合物及其製備方法》所述的雷貝拉唑鈉由於在酸性條件下極易降解，且雷貝拉唑鈉經腸給藥時的生物利用率低，所以將雷貝拉唑組合物製備成注射用固體粉針，在使用時將組合物溶解配成注射液，作為注射液尤其是靜脈滴注用注射液中的不溶性微粒不得超過一定範圍，否則會給人體帶來不適感。雷貝拉唑鈉在酸性或中性條件下不穩定，加入到氯化鈉或葡萄糖溶液中析出不溶性微粒，在專利申請CN200810024461.7公開的雷貝拉唑鈉組合物，在雷貝拉唑鈉組合物處方中加入葡甲胺，減少雷貝拉唑鈉組合物在注射用水溶液中析出不溶性微粒，同時加入穩定劑保證雷貝拉唑鈉的穩定性。在該發明中的雷貝拉唑鈉組合物中，加入了二乙胺四乙酸二鈉（EDTA-2Na），在EDTA-2Na的作用下，不需要加入其它穩定劑，當其組合物加入到常規用輸液溶液中，雷貝拉唑鈉注射液中的不溶性微粒極少，從而達到注射液規定要求。實驗例1為雷貝拉唑鈉組合物中分別加葡甲胺與加二乙胺四乙酸二鈉時，溶液中不溶性微粒檢測實驗。
《一種雷貝拉唑鈉組合物及其製備方法》對EDTA-2Na的用量進行篩選，確定乙二胺四乙酸二鈉的加入量與雷貝拉唑鈉的重量比為0.05-0.5:1，EDTA-2Na的加入量太少，對雷貝拉唑鈉水溶液的不溶性微粒的影響不大，或幾乎沒有影響，但是加入的EDTA-2Na的量太多，提高了組合物製備成本。在加入EDTA-2Na的雷貝拉唑鈉組合物的穩定性也有明顯的提高了。
所述的雷貝拉唑鈉組合物由如下成分組成：
雷貝拉唑鈉 | 1重量份 |
二乙胺四乙酸二鈉 | 0.05-0.5重量份 |
甘露醇 | 3.0-10重量份 |
其優選：
雷貝拉唑鈉 | 1重量份 |
二乙胺四乙酸二鈉 | 0.1-0.3重量份 |
甘露醇 | 3.0-10重量份 |
上述的雷貝拉唑鈉組合物更優選由如下成分組成：
雷貝拉唑鈉 | 1重量份 |
二乙胺四乙酸二鈉 | 0.15-0.25重量份 |
甘露醇 | 5.5-9.0重量份 |
一種含有上述雷貝拉唑鈉組合物的雷貝拉唑鈉凍乾粉針。
為實現《一種雷貝拉唑鈉組合物及其製備方法》的另一個目的，提供一種雷貝拉唑鈉凍乾粉針的製備方法。
採用如下技術方案：
（1）先將處方量的二乙胺四乙酸二鈉溶於注射用水中，在溫度為25-35℃的條件下再加入處方量的雷貝拉唑鈉，攪拌使其溶解，然後再加入處方量的甘露醇，攪拌溶解後冷卻至室溫，調節溶液的PH至11.5-12.5；
（2）在步驟（1）配製的溶液中加入活性炭，攪拌、過濾脫炭；
（3）步驟（2）得到的濾液進行冷凍乾燥，即得到雷貝拉唑鈉凍乾粉針。
所述活性炭的加入量為溶液總體積的0.05-0.5％克/毫升，其優選0.02-0.15％克/毫升。
活性炭的用量對產品的影響，如果活性炭用量太多，會導致吸附溶液中的活性成分，使其產品的產率降低，如果活性炭用量太少，不能完全將溶液脫色、去熱源、除雜質，進而影響產品的質量、純度等性能。所以對活性炭的用量的選擇應該綜合考慮。
在雷貝拉唑鈉溶液中，加入溶液體積的0.01-0.2％克/毫升的活性炭，此時活性炭對主藥雷貝拉唑鈉幾乎不存在吸附作用，過濾之後溶液顏色為無色澄清溶液，經活性炭吸附後的雷貝拉唑鈉進行有關物質的檢測，其總雜質在1.0％以下，單個雜質在0.5％以下，細菌內毒素符合規定。詳見實驗例2。
上述步驟（2）中，加入活性炭之後，攪拌10~20分鐘。
在原輔料溶解過程中，將其溶液溫度控制在25-35℃，在此溫度下，EDTA-2Na的部分官能團通過靜電作用或配位鍵或氫鍵等作用吸附於活性成分雷貝拉唑鈉容易形成晶體（晶核）表面的活性點上，形成穩定性很好的絡合物，所得溶液經冷凍乾燥後得到雷貝拉唑鈉凍乾粉針在水溶液中溶解之後，其注射液的不溶性微粒比其在常溫下溶解得到的雷貝拉唑鈉凍乾粉針溶解後的注射液中的不溶性顆粒更少，符合規定。
《一種雷貝拉唑鈉組合物及其製備方法》的Ph調節劑包括磷酸氫二鈉、氫氧化鈉、磷酸鈉等。
步驟（3）所述的冷凍乾燥過程包括，將濾液從室溫快速降溫至-25~-20℃，維持-25~-20℃的時間為2.5~3小時，然後再降至-45-35℃，預凍3~4小時，抽真空，在5~7小時內將凍結的雷貝拉唑鈉的溫度升至-5~10℃，維持-5~10℃真空乾燥16~18小時，繼續升溫，在2~4小時內升至30~35℃，維持30~35℃真空乾燥5~10小時，即得到雷貝拉唑鈉凍乾粉針。
上述步驟（3）中，冷凍乾燥過程分三個階段，冷凍、升華、乾燥過程。
1、冷凍
《一種雷貝拉唑鈉組合物及其製備方法》所述的雷貝拉唑鈉凍乾粉針的冷凍乾燥過程中，雷貝拉唑鈉溶液的冷凍過程分兩步完成。綜合考慮凍結產品乾燥過程、產品的外觀形態和水分的含量，先將其快速冷凍至共熔點以下，並在在溫度保持一段時間，使其初步凍結。將雷貝拉唑鈉溶液快速降溫至-25~-20℃時，由於溫度梯度和降溫速度的控制，形成的冰晶的不會很小，乾燥時乾層阻力大、升華慢，也不會使得冰晶很大，產品外觀粗糙，溶解速度比較慢等缺點。
初步凍結雷貝拉唑鈉後，再進一步將其降溫，使其完全凍結，如果藥液沒有完全凍結，在真空升華乾燥時，液體沸騰，造成噴瓶現象。
《一種雷貝拉唑鈉組合物及其製備方法》所述的雷貝拉唑鈉凍乾粉針的冷凍乾燥過程中，由於在乾燥時，水分升華的溫度和時間控制，90％以上的水分除去，之後，升溫乾燥，可以將雷貝拉唑鈉凍乾粉針的水分低於0.8％，並且活性藥物的穩定性提高。
2、升華
藥品凍結後，開動真空機抽真空至10帕，關閉冷凍機，給藥品升溫使凍結品溫度升至-5~10℃；然後保溫。
升華溫度的選擇關係到升華的速度，之所以選擇-5~10℃，而不是更高的更加接近共融點，是由於升華時，上層物料將率先乾燥，如果其溫度上升的過快，有可能達到坍塌溫度（或稱之為崩解溫度），多孔性骨架剛度降低，乾燥層內的顆粒出現脫落，會封閉已乾燥部分的微孔通道，阻止升華的進行，使升華速率減慢，甚至使下層部分略微萎縮，影響製品殘留水分的含量，導致復溶性、穩定性和澄清度同時變差。
此外，保溫時間不宜過長，這是由於《一種雷貝拉唑鈉組合物及其製備方法》藥液快速凍結產生的小晶體具有很高的表面能，在加熱時有可能會發生再結晶，小冰晶之間相互結合形成大冰晶，使其表面積與體積之比達到最小，而大冰晶使凍乾品外觀不好，復溶性差。
因此，過高溫度或過長時間的升華或保溫，對《一種雷貝拉唑鈉組合物及其製備方法》均有不利影響，經過大量實驗篩選，可參見實驗例4，得到升華溫度為-5~10℃，保溫時間為16~18小時。
升華期間的壓強為10帕，而不是更低，這是因為壓強低雖然有利於產品內凍的升華，但是由於壓強太低時對傳熱不利，產品不易獲得熱量，升華速率反而降低。但是，當壓強太高時，產品內凍的升華速率減慢，產品吸熱量降減少。於是產品自身的溫度上升，當高於共熔點溫度時，產品將發生熔化，造成凍乾失敗。因此，將壓強設定為10帕，既利於熱量的傳遞又利於升華的進行。
3、乾燥
在乾燥期即除去結合水的過程，在升華乾燥後，還殘存一部分吸附水和結合水，這些水是未被凍結的，在一次乾燥中不能除去。《一種雷貝拉唑鈉組合物及其製備方法》在升華乾燥後，將溫度在2~4小時內升溫至30~35℃，維持30~35℃的時間為5~10小時，所得凍乾產品的水分低於0.8％，本領域技術人員公知，凍乾產品的水分越低，其穩定性越好。
《一種雷貝拉唑鈉組合物及其製備方法》冷凍乾燥工藝優選方案為：將濾液從室溫快速降溫至-25~-20℃，維持-25~-20℃的時間為2.5~3小時，然後再降至-45~-40℃，預凍3小時，抽真空，在5~7小時內將凍結的雷貝拉唑鈉的溫度升至0~5℃，維持0~5℃真空乾燥16~18小時，繼續升溫，在2.5~4小時內升至35℃左右，維持35℃左右真空乾燥6~8小時，即得到雷貝拉唑鈉凍乾粉針。
改善效果
《一種雷貝拉唑鈉組合物及其製備方法》提供的雷貝拉唑鈉組合物中在處方中加入了EDTA-2Na，其活性組分的穩定性提高，該組合物製備成固體粉針製劑形式，如雷貝拉唑鈉凍乾粉針，其溶於輸注液體（例如5％葡萄糖溶液或0.9％氯化鈉溶液等）時，該注射液的不溶性微粒少，該發明的雷貝拉唑鈉注射液的不溶性顆粒明顯減少。
綜上所述，《一種雷貝拉唑鈉組合物及其製備方法》提供的雷貝拉唑鈉組合物的組成簡單，將其製備成注射用粉針穩定性好，且注射液的不溶性微粒很少；通過對製備雷貝拉唑鈉凍乾過程中溶解溫度以及凍乾工藝的改進，得到的雷貝拉唑鈉質地疏鬆，加水後能迅速溶解而恢復藥液的原有特性，不溶性微粒明顯減少，同時，使得所得產品劑量可控，外觀優良；包裝體積小，包裝材料要求低，降低了包裝成本和運輸成本。
技術領域
《一種雷貝拉唑鈉組合物及其製備方法》涉及一種雷貝拉唑鈉組合物，具體的，涉及一種雷貝拉唑鈉組合物及其製備方法。
權利要求
1.一種包含雷貝拉唑鈉組合物的雷貝拉唑鈉凍乾粉針劑，其特徵在於，所述的雷貝組合物由如下成分組成：
雷貝拉唑鈉 | 1重量份 |
二乙胺四乙酸二鈉 | 0.05-0.5重量份 |
甘露醇 | 3.0-10重量份 |
所述的雷貝拉唑鈉凍乾粉針劑由以下方法製備而成，具體包括如下步驟：
（1）將處方量的乙二胺四乙酸二鈉溶於注射用水中，在溫度為25-35℃的條件下再加入處方量的雷貝拉唑鈉，攪拌使其溶解，然後再加入處方量的甘露醇，攪拌溶解後冷卻至室溫，調節溶液的pH至11.5-12.5；
（2）在步驟（1）配製的溶液中加入活性炭，攪拌、過濾脫炭；
（3）步驟（2）得到的濾液進行冷凍乾燥，即得到雷貝拉唑鈉凍乾粉針。
2.根據權利要求1所述的雷貝拉唑鈉凍乾粉針劑，其特徵在於，所述的雷貝拉唑組合物由如下成分組成：
雷貝拉唑鈉 | 1重量份 |
二乙胺四乙酸二鈉 | 0.1-0.3重量份 |
甘露醇 | 3.0-10重量份 |
3.根據權利要求2所述的雷貝拉唑鈉凍乾粉針劑，其特徵在於，所述的雷貝拉唑鈉組合物由如下成分組成：
雷貝拉唑鈉 | 1重量份 |
二乙胺四乙酸二鈉 | 0.15-0.25重量份 |
甘露醇 | 5.5-9.0重量份 |
4.一種權利要求1-3任一項所述的雷貝拉唑鈉凍乾粉針劑的製備方法，包括如下步驟：
（1）將處方量的乙二胺四乙酸二鈉溶於注射用水中，在溫度為25-35℃的條件下再加入處方量的雷貝拉唑鈉，攪拌使其溶解，然後再加入處方量的甘露醇，攪拌溶解後冷卻至室溫，調節溶液的pH至11.5-12.5；
（2）在步驟（1）配製的溶液中加入活性炭，攪拌、過濾脫炭；
（3）步驟（2）得到的濾液進行冷凍乾燥，即得到雷貝拉唑鈉凍乾粉針。
5.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，所述活性炭的加入量為溶液總體積的0.01-0.2%克/毫升。
6.根據權利要求5所述的製備方法，其特徵在於，所述活性炭的加入量為溶液總體積的0.02-0.15%克/毫升。
7.根據權利要求5所述的製備方法，其特徵在於，所述的冷凍乾燥包括將濾液從室溫快速降溫至-25-20℃，維持-25~-20℃的時間為2.5~3小時，然後再降至-35~-45℃，預凍3~4小時，抽真空，在5~7小時內將凍結的雷貝拉唑鈉的溫度升至-5~10℃，維持-5~10℃真空乾燥16~18小時，繼續升溫，在2~4小時內升至30~35℃，維持30~35℃真空乾燥5~10小時，即得到雷貝拉唑鈉凍乾粉針。
8.根據權利要求7所述的製備方法，其特徵在於，將濾液從室溫快速降溫至-25~-20℃，維持-25~-20℃的時間為2.5~3小時，然後再降至-45~-40℃，預凍23小時，抽真空，在5～7小時內將凍結的雷貝拉唑鈉的溫度升至0～5℃，維持0～5℃真空乾燥16～18小時，繼續升溫，在2.5～4小時內升至35℃，維持35℃真空乾燥6～8小時，即得到雷貝拉唑鈉凍乾粉針。
實施方式
實施例1
雷貝拉唑鈉組合物處方：雷貝拉唑鈉20克、二乙胺四乙酸二鈉5.0克、甘露醇150克、1000瓶。
雷貝拉唑鈉組合物製備成雷貝拉唑鈉粉針的製備方法：
先將5.0克二乙胺四乙酸二鈉溶於4000毫升注射用水中，在溫度為30℃的條件下再加入20克雷貝拉唑鈉，攪拌使其溶解，然後再加入150克甘露醇，攪拌溶解後冷卻至室溫，調節溶液的PH至11.5；在上述配製的溶液中加入0.1％克/毫升活性炭，攪拌15分鐘、過濾脫炭；將濾液從室溫快速降溫至-22℃，維持-22℃的時間為2.5小時，然後再降至-40℃，預凍3小時，抽真空，在6小時內將凍結的雷貝拉唑鈉的溫度升至5℃，維持5℃的時間16小時，繼續升溫，再在3小時內升至35℃，維持35℃真空乾燥5小時，即得到雷貝拉唑鈉凍乾粉針。
實施例2
雷貝拉唑鈉組合物處方：雷貝拉唑鈉20克、二乙胺四乙酸二鈉3.0克、甘露醇200克、1000瓶。
雷貝拉唑鈉組合物製備成雷貝拉唑鈉粉針的製備方法：
先將3.0克二乙胺四乙酸二鈉溶於4000毫升注射用水中，在溫度為25℃的條件下再加入20克雷貝拉唑鈉，攪拌使其溶解，然後再加入200克甘露醇，攪拌溶解後冷卻至室溫，調節溶液的PH至12.0；在上述配製的溶液中加入0.15％克/毫升活性炭，攪拌15分鐘、過濾脫炭；將濾液從室溫快速降溫至-20℃，維持-20℃的時間為2.5小時，然後再降至-45℃，預凍3小時，抽真空，在5小時內將凍結的雷貝拉唑鈉的溫度升至8℃，維持8℃真空乾燥18小時，繼續升溫，再在2小時內升至35℃，維持35℃真空乾燥7小時，即得到雷貝拉唑鈉凍乾粉針。
實施例3
雷貝拉唑鈉組合物處方：雷貝拉唑鈉20克、二乙胺四乙酸二鈉6.0克、甘露醇100克、1000瓶。
雷貝拉唑鈉組合物製備成雷貝拉唑鈉粉針的製備方法：
先將6.0克二乙胺四乙酸二鈉溶於4000毫升注射用水中，在溫度為35℃的條件下再加入20克雷貝拉唑鈉，攪拌使其溶解，然後再加入100克甘露醇，攪拌溶解後冷卻至室溫，調節溶液的PH至12.5；在上述配製的溶液中加入0.05％克/毫升活性炭，攪拌15分鐘、過濾脫炭；將濾液從室溫快速降溫至-25℃，維持-25℃的時間為3.0小時，然後再降至-43℃，預凍4小時，抽真空，在5小時內將凍結的雷貝拉唑鈉的溫度升至-5℃，繼續升溫至，維持-5℃真空乾燥16小時，再在2小時內升至30℃，維持30℃真空乾燥10小時，即得到雷貝拉唑鈉凍乾粉針。
實施例4
雷貝拉唑鈉組合物處方：雷貝拉唑鈉20克、二乙胺四乙酸二鈉2.0克、甘露醇60克、1000瓶。
雷貝拉唑鈉組合物製備成雷貝拉唑鈉粉針的製備方法：
先將2.0克二乙胺四乙酸二鈉溶於4000毫升注射用水中，在溫度為25℃的條件下再加入20克雷貝拉唑鈉，攪拌使其溶解，然後再加入60克甘露醇，攪拌溶解後冷卻至室溫，調節溶液的PH至12.0；在上述配製的溶液中加入0.01％克/毫升活性炭，攪拌15分鐘、過濾脫炭；將濾液從室溫快速降溫至-24℃，維持-24℃的時間為3.0小時，然後再降至-35℃，預凍4小時，抽真空，在7小時內將凍結的雷貝拉唑鈉的溫度升至10℃，繼續升溫，維持10℃真空乾燥16小時，再在2.5小時內升至30℃，維持30℃真空乾燥8小時，即得到雷貝拉唑鈉凍乾粉針。
實施例5
雷貝拉唑鈉組合物處方：雷貝拉唑鈉20克、二乙胺四乙酸二鈉4.0克、甘露醇120克、1000瓶。
雷貝拉唑鈉組合物的製備成雷貝拉唑鈉粉針的製備方法：
先將4.0克二乙胺四乙酸二鈉溶於4000毫升注射用水中，在溫度為30℃的條件下再加入20克雷貝拉唑鈉，攪拌使其溶解，然後再加入120克甘露醇，攪拌溶解後冷卻至室溫，調節溶液的PH至11.5；在上述配製的溶液中加入0.2％克/毫升活性炭，攪拌15分鐘、過濾脫炭；將濾液從室溫快速降溫至-23℃，維持-23℃的時間為2.5小時，然後再降至-38℃，預凍3小時，抽真空，在6小時內將凍結的雷貝拉唑鈉的溫度升至至5℃，維持5℃真空乾燥16小時，繼續升溫，再在3小時內升至33℃，維持33℃真空乾燥7小時，即得到雷貝拉唑鈉凍乾粉針。
實施例6
雷貝拉唑鈉組合物處方：雷貝拉唑鈉20克、二乙胺四乙酸二鈉10.0克、甘露醇110克、1000瓶。
雷貝拉唑鈉組合物製備成雷貝拉唑鈉粉針的製備方法：
先將10.0克二乙胺四乙酸二鈉溶於4000毫升注射用水中，在溫度為28℃的條件下再加入20克雷貝拉唑鈉，攪拌使其溶解，然後再加入110克甘露醇，攪拌溶解後冷卻至室溫，調節溶液的PH至12.0；在上述配製的溶液中加入0.18％克/毫升活性炭，攪拌15分鐘、過濾脫炭；將濾液從室溫快速降溫至-20℃，維持-20℃的時間為2.5小時，然後再降至-45℃，預凍3小時，抽真空，在5小時內將凍結的雷貝拉唑鈉的溫度升至8℃，維持8℃真空乾燥18小時，繼續升溫，再在2小時內升至35℃，維持35℃真空乾燥7小時，即得到雷貝拉唑鈉凍乾粉針。
實施例7
雷貝拉唑鈉組合物處方：雷貝拉唑鈉20克、二乙胺四乙酸二鈉1.0克、甘露醇90克、1000瓶。
雷貝拉唑鈉組合物製備成雷貝拉唑鈉粉針的製備方法：
先將1.0克二乙胺四乙酸二鈉溶於4000毫升注射用水中，在溫度為30℃的條件下再加入20克雷貝拉唑鈉，攪拌使其溶解，然後再加入90克甘露醇，攪拌溶解後冷卻至室溫，調節溶液的PH至11.5；在上述配製的溶液中加入0.1％克/毫升活性炭，攪拌15分鐘、過濾脫炭；將濾液從室溫快速降溫至-22℃，維持-22℃的時間為3小時，然後再降至-42℃，預凍3小時，抽真空，在6小時內將凍結的雷貝拉唑鈉的溫度升至5℃，維持5℃的時間16小時，繼續升溫，再在2.5小時內升至35℃，維持35℃真空乾燥5小時，即得到雷貝拉唑鈉凍乾粉針。
實驗例1
該實驗例是對實施例1-5的雷貝拉唑鈉組合物與相應的將EDTA-2Na改為相應量葡甲胺的組合物進行試驗，這兩種組合物的固體粉針溶於注射液中，出現不溶性微粒的情況進行比較，其他參數均分別參考實施例1-5，取等量的上述兩種雷貝拉唑組合物，分別等量的注射用水溶解，再加入到5％葡萄糖和0.9％氯化鈉輸注溶液中，取10毫升參考中國藥典2005年版第二部不溶性微粒測定法測定，具體數據如表1和表2所示：
加EDTA-2Na | 加葡甲胺 | |||||||||
實施例1 | 實施例2 | 實施例3 | 實施例4 | 實施例5 | 實施例1 | 實施例2 | 實施例3 | 實施例4 | 實施例5 | |
10微米 | 310 | 275 | 330 | 315 | 265 | 570 | 540 | 485 | 470 | 450 |
25微米 | 10 | 0 | 5 | 0 | 0 | 20 | 25 | 15 | 15 | 25 |
加EDTA-2Na | 加葡甲胺 | |||||||||
實施例1 | 實施例2 | 實施例3 | 實施例4 | 實施例5 | 實施例1 | 實施例2 | 實施例3 | 實施例4 | 實施例5 | |
10微米 | 265 | 280 | 315 | 295 | 320 | 365 | 505 | 480 | 585 | 525 |
25微米 | 5 | 0 | 10 | 5 | 0 | 25 | 15 | 15 | 30 | 25 |
從上述表1、表2的實驗數據可知，在雷貝拉唑鈉組合物中添加適量的EDTA-2Na後，在配製成輸注溶液時，溶液中的不溶性微粒很少，組合物中其他組分在《一種雷貝拉唑鈉組合物及其製備方法》所述範圍內變化時，不溶性微粒變化的範圍很小，且均符合注射用溶液要求。
表3是對實施例1雷貝拉唑鈉組合物與相應的將EDTA-2Na改為相應量葡甲胺的組合物製備成凍乾粉針的穩定性試驗比較，其穩定性試驗方法參考中國藥典2005年第二部加速試驗方法，結果如下：
加EDTA-2Na | 加葡甲胺 | |||||||||
0月 | 1月 | 2月 | 3月 | 6月 | 0月 | 1月 | 2月 | 3月 | 6月 | |
標示含量 | 100.6% | 100.5% | 100.3% | 99.8% | 99.2% | 100.3% | 98.7% | 96.4% | 94.2% | 92.4% |
有關物質 | 0.6% | 0.62% | 0.74% | 0.79% | 0.86% | 0.76% | 0.87% | 0.95% | 1.41% | 1.68% |
表3結果顯示，在加入EDTA-2Na的雷貝拉唑鈉組合物的穩定性有很大的提高。
實驗例2
該實驗例為活性炭用量的篩選實驗（表中雷貝拉唑鈉含量的變化以未加活性炭時雷貝拉唑為100％計算）。除活性炭用量不同之外，其它技術參數與實施例1的相同。
用炭濃度（克/100毫升） | 性狀 | 含量變化（%） | 澄明度 | 細菌內毒素 | 有關物質（%） | |
總朵質 | 最大雜質 | |||||
0 | 微黃色的澄明液體 | 100.0 | 符合規定 | 符合規定 | 1.62 | 0.79 |
0.002 | 微黃色的澄明液體 | 99.8 | 符合規定 | 符合規定 | 1.45 | 0.66 |
0.005 | 略微黃色的澄明液體 | 99.7 | 符合規定 | 符合規定 | 0.98 | 0.58 |
0.01 | 無色的澄明液體 | 99.6 | 符合規定 | 符合規定 | 0.84 | 0.51 |
0.05 | 無色的澄明液廠 | 99.6 | 符合規定 | 符合規定 | 0.78 | 0.46 |
0.1 | 無色的潦明液體 | 99.3 | 符合規定 | 符合規定 | 0.75 | 0.41 |
0.2 | 無色的澄明液體 | 98.4 | 符合規定 | 符合規定 | 0.76 | 0.32 |
0.3 | 無色的澄明液體 | 96.2 | 符合規定 | 符合規定 | 0.74 | 0.29 |
從表中數據可以得出，當活性炭用量為0.01-0.2％克/毫升時，溶液顏色、有關物質、活性成分含量處於最佳狀態。通過對其他實施例也做上述試驗，具有相似的結果。
實驗例3
該實驗例是實施例1的雷貝拉唑鈉組合物採用冷凍乾燥方法得到的雷貝拉唑鈉粉針，其中製備過程中，原料混合溶解的溫度對其不溶性微粒影響情況試驗，不同溫度得到的固體粉針溶於注射液中，出現不溶性微粒的情況進行比較，其他參數均參考實施例1，取等量的上述兩種雷貝拉唑組合物，分別等量的注射用水溶解，再加入到5％葡萄糖輸注溶液中，取10毫升參考中國藥典2005年版第二部不溶性微粒測定法測定，
具體數據如表5所示：
20℃ | 25℃ | 30℃ | 35℃ | 40℃ | 45℃ | 50℃ | 55℃ | 60℃ | 65℃ | |
10微米 | 365 | 310 | 280 | 330 | 365 | 390 | 395 | 150 | 170 | 485 |
25微米 | 10 | 5 | 0 | 0 | 18 | 20 | 15 | 15 | 25 | 20 |
從表5數據分析得出，《一種雷貝拉唑鈉組合物及其製備方法》的雷貝拉唑鈉組合物在輸注溶液中的不溶性微粒很少，當在製備成凍乾粉針的過程中，通過對原料混合溶解時溫度的控制，即在溫度25-35℃時，其不溶性微粒更少。通過對其他實施例也做上述試驗，具有相似的結果。
實驗例4
該實驗例是實施例1的雷貝拉唑鈉組合物採用冷凍乾燥方法得到的雷貝拉唑鈉粉針，在升華過程中，溫度、時間的篩選試驗。
參數 | 第一批 | 第二批 | 第三批 | 第四批 | 第五批 |
升華溫度（℃） | 10 | 5 | 0 | 10 | 15 |
水分（％） | 1.95 | 0.84 | 0.72 | 0.86 | 1.49 |
有關物質（％） | 0.58 | 0.62 | 0.67 | 0.70 | 0.96 |
澄明度 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 乳光 |
性狀 | 類白色疏鬆塊狀 | 類白色疏鬆塊狀 | 類白色疏鬆塊狀 | 分層 | 分層 |
第一批 | 第二批 | 第三批 | 第四批 | 第五批 | 第六批 | |
時間（h） | 10 | 12 | 14 | 16 | 18 | 20 |
水分（％） | 2.05 | 1.82 | 1.42 | 0.85 | 0.74 | 0.69 |
有關物質（％） | 0.54 | 0.62 | 0.68 | 0.76 | 0.78 | 1.31 |
根據表6、表7試驗結果分析，在升華階段，將溫度控制在-5~10℃、時間在16~18小時，從最終產品的各項指標均優良。
實驗例5
該實驗例是對實施例1-5的雷貝拉唑鈉組合物固體粉針溶於注射液時溶解速度試驗，溶解速度試驗方法：按臨床用藥的溶解方法，等量的樣品分別注入10毫升注射用水，將其在漩渦混合器上振搖。以溶解完全澄明為指標，計算溶解速度（見表8）。
樣品 | 實施例1 | 實施例2 | 實施例3 | 實施例4 | 實施例5 |
溶解時間（秒） | 22 | 22 | 37 | 21 | 25 |
溶解時間（秒） | 26 | 27 | 35 | 32 | 21 |
溶解時間（秒） | 17 | 24 | 30 | 31 | 18 |
溶解時間（秒） | 19 | 25 | 32 | 31 | 23 |
溶解時間（秒） | 18 | 29 | 31 | 26 | 16 |
平均時間（秒） | 20 | 25.4 | 33 | 28.2 | 20.6 |
從表中數據可以得出，《一種雷貝拉唑鈉組合物及其製備方法》的雷貝拉唑組合物製成的注射用凍乾粉針的溶解速度很快。
上述實驗例分別對其它實施例的雷貝拉唑組合物粉針進行相應的試驗，結果與上述實驗例的結果相吻合。
榮譽表彰
2016年12月7日，《一種雷貝拉唑鈉組合物及其製備方法》獲得第十八屆中國專利優秀獎。
