《一種雷貝拉唑鈉的製備方法》是江蘇奧賽康藥業股份有限公司於2012年11月1日申請的發明專利，該專利的申請號為，公布號為CN102952119A，授權公布日為2013年3月6日，發明人是趙俊、宗在偉、文偉河。
《一種雷貝拉唑鈉的製備方法》包括以下步驟：雷貝拉唑硫醚加入水中，然後加入含有鈉離子的鹼性物質，在0～20℃下滴加入次氯酸鈉溶液攪拌反應12～18小時，過濾反應液，濾液中加入飽和食鹽水，攪拌後過濾，得到的固體減壓烘乾，得雷貝拉唑鈉。該發明無需萃取、濃縮，減少了工藝步驟和有機溶劑使用，安全環保，成本低，適合工業化生產。
2016年12月7日，《一種雷貝拉唑鈉的製備方法》獲得第十八屆中國專利金獎。
基本介紹
- 中文名：一種雷貝拉唑鈉的製備方法
- 公布號：CN102952119A
- 公布日：2013年3月6日
- 申請號：2012104336192
- 申請日：2012年11月1日
- 申請人：江蘇奧賽康藥業股份有限公司
- 地址：江蘇省南京市江寧區江寧科學園科建路699號
- 發明人：趙俊、宗在偉、文偉河
- Int.Cl.：C07D401/12(2006.01)I
- 代理機構：北京慶峰財智智慧財產權代理事務所（普通合夥）
- 代理人：劉元霞
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,技術領域,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
雷貝拉唑，其化學名稱為：2-[[4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶]-2-甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑。雷貝拉唑鈉是繼奧美拉唑、蘭索拉唑之後的新一代質子泵抑制劑，具有較高的pKa值，在體內快速活化，通過抑制胃壁細胞的H+/K+-ATP酶的活性，從而抑制胃酸的分泌。臨床上主要用於治療消化性潰瘍、胃食管反流性疾病、卓-艾氏綜合症等疾病。於1997年首先在日本上市，隨後分別在歐洲、美國、中國上市，劑型為腸溶片。研究表明，雷貝拉唑鈉比奧美拉唑有更強的抑制H+/K+-ATP酶活性的作用，且抑制可以恢復，對血漿泌素水平影響較少，同時具有選擇性強烈抑制幽門螺桿菌（HP）的作用。2012年11月前報導雷貝拉唑鈉製備的文獻較多，如US20100204478、US20080071089、WO2008146297、WO2010004571、WO2006024890、WO2006117802、WO2007023393等，總結其製備方法主要有如下兩種：
（1）雷貝拉唑硫醚先經次氯酸鈉、間氯過氧苯甲酸或N-氯代琥珀醯亞胺在低溫下氧化成亞碸，再通過反覆調pH值和二氯甲烷萃取，濃縮去除二氯甲烷後的殘留物經重結晶後得雷貝拉唑，雷貝拉唑與氫氧化鈉的水溶液或醇溶液反應，直接凍乾獲得雷貝拉唑鈉或者用二氯甲烷反覆萃取、濃縮、析晶獲得雷貝拉唑鈉。US20100204478、US20080071089、WO2008146297、WO2010004571、WO2006024890、WO2006117802等公開了此種方法。此法存在如下缺點：（a）反應工藝複雜、設備投資大、生產周期長；（b）需反覆濃縮，容易使得產品過氧化、分解，且濃縮物為糖漿狀，容易附在容器壁和攪拌槳上，在用其它溶劑結晶時，可能出現結晶不完全、收率低等現象；（c）廢水中含有大量的無機鹽和有機溶劑，易對環境形成污染。
（2）WO2006117802報導了一種雷貝拉唑鈉製備方法，主要步驟如下：雷貝拉唑硫醚加入水中，然後加入吡啶和氫氧化鈉，5～10℃滴加次氯酸鈉溶液反應2～4小時，反應結束後加入5％的硫代硫酸鈉溶液淬滅反應，加入氯化鈉使反應體系飽和，再以二氯甲烷萃取出雷貝拉唑鈉，濃縮後的殘留物用乙酸乙酯溶解後滴加入正庚烷中析出雷貝拉唑鈉固體。此法也存在一定的問題：（a）用到具有生殖毒性的吡啶和致癌性的二氯甲烷，對人體和環境的危害較大；（b）大生產中的濃縮蒸餾時間較長，易導致雷貝拉唑鈉的分解及過氧化雜質增加，降低產品的質量，不利於工業化生產；（c）未反應的硫醚不溶於鹼水，二氯甲烷萃取時會將未反應的原料一起萃取出來，在後續會與產物一起析出，導致產品的質量大打折扣。
發明內容
專利目的
《一種雷貝拉唑鈉的製備方法》提供一種工藝簡便、易於操作、安全環保的雷貝拉唑鈉的製備方法。該方法解決了傳統工藝中存在的不足，較大的提高了雷貝拉唑鈉的收率。
技術方案
一種雷貝拉唑鈉的製備方法，其特徵在於，所述方法包括：將雷貝拉唑硫醚和含有鈉離子的鹼性物質加入水中，然後在0～20℃下加入次氯酸鈉溶液攪拌反應製得。
根據《一種雷貝拉唑鈉的製備方法》，所述雷貝拉唑硫醚和含有鈉離子的鹼性物質同時加入水中；優選地，所述雷貝拉唑硫醚和含有鈉離子的鹼性物質先後加入水中，更優選地，所述雷貝拉唑硫醚先加入水中，然後加入含有鈉離子的鹼性物質；還可以先將所述雷貝拉唑硫醚先加入水中，然後加入溶於水中的含有鈉離子的鹼性物質。
根據《一種雷貝拉唑鈉的製備方法》，所述雷貝拉唑硫醚和含有鈉離子的鹼性物質的加入方式選自下述任一種：
（1）將所述雷貝拉唑硫醚和含有鈉離子的鹼性物質同時加入水中；
（2）將所述雷貝拉唑硫醚和含有鈉離子的鹼性物質先後加入水中；
（3）將所述雷貝拉唑硫醚先加入水中，然後加入含有鈉離子的鹼性物質；或者
（4）先將所述雷貝拉唑硫醚先加入水中，然後加入溶於水中的含有鈉離子的鹼性物質。
根據《一種雷貝拉唑鈉的製備方法》，一種優選的實施所述製備方法的方式包括以下步驟：將雷貝拉唑硫醚加入水中，然後加入含有鈉離子的鹼性物質，在0～20℃下滴加入次氯酸鈉溶液攪拌反應製得雷貝拉唑鈉。
《一種雷貝拉唑鈉的製備方法》還提供一種雷貝拉唑鈉的製備方法，其特徵在於，所述方法包括以下步驟：將雷貝拉唑硫醚加入水中，然後加入溶於水中的含有鈉離子的鹼性物質，在0～20℃下滴加入次氯酸鈉溶液攪拌反應製得雷貝拉唑鈉。
根據《一種雷貝拉唑鈉的製備方法》的製備方法，所述雷貝拉唑硫醚與水的用量重量比為1:3～10，優選1:4-8，更優選1:5-6。
優選地，在上述攪拌反應後，過濾反應液，濾液中加入飽和食鹽水，攪拌後過濾，得到的固體減壓烘乾，製得雷貝拉唑鈉。
根據《一種雷貝拉唑鈉的製備方法》，優選地，在過濾反應液之前加入淬滅劑終止反應。所述淬滅劑為該領域公知的淬滅劑，優選為硫代硫酸鈉。淬滅劑與雷貝拉唑硫醚的重量比為0.5～2:1。
根據《一種雷貝拉唑鈉的製備方法》，所述含有鈉離子的鹼性物質選自氫氧化鈉、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氨基鈉或叔丁醇鈉中的一種或多種，優選氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鈉中的一種或多種。
根據《一種雷貝拉唑鈉的製備方法》，所述含有鈉離子的鹼性物質與雷貝拉唑硫醚的摩爾比為1～4:1，優選2～3:1。
根據《一種雷貝拉唑鈉的製備方法》，所述次氯酸鈉溶液選自包含4％活性氯的次氯酸鈉溶液，其用量與雷貝拉唑硫醚的質量比為4～10:1，優選為5～7:1，更優選為6～6.8:1。
根據《一種雷貝拉唑鈉的製備方法》，所述反應的時間為5-20小時，優選10～18小時，更優選為12～16小時。
根據《一種雷貝拉唑鈉的製備方法》，所述反應的溫度為0-20℃，更優選為5～10℃。
根據《一種雷貝拉唑鈉的製備方法》，所述飽和食鹽水（質量濃度約為26％）的用量與雷貝拉唑硫醚的質量比為10～50:1，優選為20～40:1。
所製得的雷貝拉唑鈉的HPLC純度測定採用HPLC面積歸一法，條件如下：
用0.05摩爾/升的氫氧化鈉/甲醇（40:60）溶解該品製成0.3毫克/毫升的溶液作為供試品溶液，精密量取1毫升，置於100毫升容量瓶中，加溶劑稀釋至刻度，搖勻作為多找溶液。參照高效液相色譜法測定，用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以0.05摩爾/升磷酸鹽溶液/甲醇（40:60）為流動相，檢測波長為290納米，分別精密量取對照溶液和供試品溶液各20微升，記錄色譜圖至主峰保留時間的3倍。
改善效果
《一種雷貝拉唑鈉的製備方法》所用的雷貝拉唑鈉製備方法與2012年11月前文獻資料報導不同，直接經一鍋法在水溶液中反應生成雷貝拉唑鈉，反應生成的雷貝拉唑鈉水溶液，無需經反覆萃取、調pH、濃縮製備雷貝拉唑，再以雷貝拉唑製備雷貝拉唑鈉，直接加入飽和食鹽水使雷貝拉唑鈉析出，即可得到高純度雷貝拉唑鈉。該發明的製備方法為純水相體系，步驟簡短、操作簡單、安全環保、收率較高，無需加入吡啶，而且後處理中採用飽和食鹽水處理，除原料外未使用有機試劑，利於實現工業化生產。該發明得到的終產品為白色粉末，HPLC純度大於99.5％，碸雜質含量小於0.1％。
技術領域
《一種雷貝拉唑鈉的製備方法》涉及藥物化學領域，尤其涉及一種雷貝拉唑鈉的製備方法。
權利要求
1.《一種雷貝拉唑鈉的製備方法》特徵在於，所述方法包括：將雷貝拉唑硫醚和含有鈉離子的鹼性物質加入至水中，在0～20℃下加入次氯酸鈉溶液攪拌反應，攪拌反應後，過濾反應液，濾液中加入飽和食鹽水，攪拌後過濾，得到的固體減壓烘乾，製得雷貝拉唑鈉，其中所述飽和食鹽水的用量與雷貝拉唑硫醚的質量比為10～50:1。
2.根據權利要求1的製備方法，其特徵在於，所述雷貝拉唑硫醚和含有鈉離子的鹼性物質的加入方式選自下述任一種：
（1）將所述雷貝拉唑硫醚和含有鈉離子的鹼性物質同時加入水中；
（2）將所述雷貝拉唑硫醚和含有鈉離子的鹼性物質先後加入水中；
（3）將所述雷貝拉唑硫醚先加入水中，然後加入含有鈉離子的鹼性物質；或者
（4）先將所述雷貝拉唑硫醚先加入水中，然後加入溶於水中的含有鈉離子的鹼性物質。
3.根據權利要求1或2的製備方法，其特徵在於，所述雷貝拉唑硫醚與水的用量重量比為1:3～10。
4.根據權利要求3的製備方法，其特徵在於，所述雷貝拉唑硫醚與水的用量重量比為1:4-8。
5.根據權利要求3的製備方法，其特徵在於，所述雷貝拉唑硫醚與水的用量重量比為1:5-6。
6.根據權利要求1或2的製備方法，其特徵在於，在過濾反應液之前加入淬滅劑終止反應，淬滅劑與雷貝拉唑硫醚的重量比為0.5～2:1。
7.根據權利要求6的製備方法，其特徵在於，所述淬滅劑為硫代硫酸鈉。
8.根據權利要求1或2的製備方法，其特徵在於，所述含有鈉離子的鹼性物質為氫氧化鈉、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氨基鈉、叔丁醇鈉中的一種或多種。
9.根據權利要求8的製備方法，其特徵在於，所述含有鈉離子的鹼性物質為氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鈉中的一種或多種。
10.根據權利要求1或2的製備方法，其特徵在於，所述含有鈉離子的鹼性物質與雷貝拉唑硫醚的摩爾比為1～4:1。
11.根據權利要求10的製備方法，其特徵在於，所述含有鈉離子的鹼性物質與雷貝拉唑硫醚的摩爾比為2～3:1。
12.根據權利要求1或2的製備方法，其特徵在於，所述反應的溫度為5～10℃。
13.根據權利要求1或2所述的製備方法，其特徵在於，所述次氯酸鈉溶液為包含4%活性氯的次氯酸鈉溶液，其用量與雷貝拉唑硫醚的質量比為4～10:1。
14.根據權利要求13所述的製備方法，其特徵在於，所述次氯酸鈉溶液與雷貝拉唑硫醚的質量比為5～7:1。
15.根據權利要求14所述的製備方法，其特徵在於，所述次氯酸鈉溶液用量與雷貝拉唑硫醚的質量比為6～6.8:1。
16.根據權利要求1或2所述的製備方法，其特徵在於，所述反應時間為5-20小時。
17.根據權利要求1或2所述的製備方法，其特徵在於，所述反應時間為10～18小時。
18.根據權利要求1或2所述的製備方法，其特徵在於，所述反應時間為12～16小時。
19.根據權利要求1或2任一項所述的製備方法，其特徵在於，所述飽和食鹽水的用量與雷貝拉唑硫醚的質量比為20～40:1。
實施方式
實施例1
將雷貝拉唑硫醚10克加入50毫升水中，攪拌下加入溶於30毫升水中的氫氧化鈉3克，冷卻反應液至0℃，滴加含4％活性氯的次氯酸鈉溶液60克，保溫反應12小時，滴加溶於30毫升水的硫代硫酸鈉15克淬滅反應，攪拌0.5小時後過濾，攪拌下濾液傾倒至200克飽和食鹽水中，室溫攪拌1小時，過濾，濾餅減壓烘乾得雷貝拉唑鈉固體9.14克，收率82.3％。HPLC純度99.82％。
實施例2
將雷貝拉唑硫醚10克加入30毫升水中，冷卻反應液至5℃，攪拌下緩慢加入叔丁醇鈉鈉7.2克，然後滴加含4％活性氯的次氯酸鈉溶液40克，保溫反應12小時，滴加溶於30毫升水的硫代硫酸鈉5克淬滅反應，攪拌0.5小時後過濾，攪拌下濾液傾倒至100克飽和食鹽水中，室溫攪拌1小時，過濾，濾餅減壓烘乾得雷貝拉唑鈉固體8.6克，收率77.4％。HPLC純度99.87％。
實施例3
將雷貝拉唑硫醚10克加入50毫升水中，冷卻反應液至10℃，攪拌下緩慢加入甲醇鈉3.3克，然後滴加含4％活性氯的次氯酸鈉溶液60克，保溫反應12小時，滴加溶於30毫升水的硫代硫酸鈉15克淬滅反應，攪拌0.5小時後過濾，攪拌下濾液傾倒至300克飽和食鹽水中，室溫攪拌1小時，過濾，濾餅減壓烘乾得雷貝拉唑鈉固體8.8克，收率79.2％。HPLC純度99.75％。
實施例4
將雷貝拉唑硫醚10克加入100毫升水中，冷卻反應液至10℃，攪拌下緩慢加入甲醇鈉4.3克，然後滴加含4％活性氯的次氯酸鈉溶液68克，保溫反應14小時，滴加溶於30毫升水的硫代硫酸鈉10克淬滅反應，攪拌0.5小時後過濾，攪拌下濾液傾倒至400克飽和食鹽水中，室溫攪拌1小時，過濾，濾餅減壓烘乾得雷貝拉唑鈉固體9.2克，收率82.8％。HPLC純度99.73％。
實施例5
將雷貝拉唑硫醚10克加入80毫升水中，冷卻反應液至15℃，攪拌下緩慢加入乙醇鈉5.1克，然後滴加含4％活性氯的次氯酸鈉溶液80克，保溫反應16小時，滴加溶於30毫升水的硫代硫酸鈉20克淬滅反應，攪拌0.5小時後過濾，攪拌下濾液傾倒至400克飽和食鹽水中，室溫攪拌1小時，過濾，濾餅減壓烘乾得雷貝拉唑鈉固體9.4克，收率84.6％。HPLC純度99.64％。
實施例6
將雷貝拉唑硫醚10克加入50毫升水中，冷卻反應液至20℃，攪拌下緩慢加入氫氧化鈉3克，然後滴加含4％活性氯的次氯酸鈉溶液100克，保溫反應18小時，滴加溶於30毫升水的硫代硫酸鈉15克淬滅反應，攪拌0.5小時後過濾，攪拌下濾液傾倒至500克飽和食鹽水中，室溫攪拌1小時，過濾，濾餅減壓烘乾得雷貝拉唑鈉固體9.8克，收率88.3％。HPLC純度99.56％。
對照例
將雷貝拉唑硫醚32克加入700毫升水中，攪拌下加入8克氫氧化鈉和17毫升吡啶，冷卻反應液至5～10℃，滴加含3.2％活性氯的次氯酸鈉溶液215克，保溫反應2～4小時，反應結束後加入5％的硫代硫酸鈉淬滅反應，然後向反應液中加入210克氯化鈉，用300毫升二氯甲烷萃取，有機相濃縮至乾，殘留物加入200毫升乙酸乙酯並加熱至45～50℃攪拌溶清，將溶液滴加入600毫升正庚烷中，過濾，濾餅45～50℃乾燥得24克，收率67％。HPLC純度98.7％。
榮譽表彰
2016年12月7日，《一種雷貝拉唑鈉的製備方法》獲得第十八屆中國專利金獎。
